AI又一突破性进展！《科学》：可设计更强大的mRNA疗法，有望推动药物革命
学术经纬约 4 分钟基于mRNA的药物和疫苗的快速发展及其广泛应用，标志着生物治疗领域的一次重大变革。与传统治疗手段相比，mRNA技术展现出其独特的优势，例如其快速生产能力以及适用于广泛疾病的潜力。2023年，诺贝尔生理学或医学奖也授予了mRNA疫苗领域的两位先驱——Katalin Kariko博士和Drew Weissman教授。
除了在预防传染性疾病中的作用，mRNA技术还有望应用于更广泛的疾病治疗——如癌症、遗传病或慢性病。不过，当下的mRNA技术仍面临着两大关键挑战：其中之一是蛋白质表达水平问题，目前设计的mRNA容易蛋白表达不足，而很多疾病需要持续高水平的蛋白质表达才能起效；另一方面，mRNA在体内易被降解，导致药效持续时间短。
图片来源：123RF
传统的mRNA设计方法主要依赖“密码子优化”或“GC碱基含量调整”。这些方法虽然有一定效果，但往往只关注局部特征，忽略了mRNA整体结构和序列上下游的复杂性，因此难以实现全局最优设计。
今日，在《科学》杂志的一项全新研究上，来自Raina Biosciences、哈佛大学和麻省理工学院的研究团队展示了一种名为GEMORNA的人工智能系统。它能够设计出具有更强蛋白质表达能力和更长稳定性的mRNA序列。计算分析显示，GEMORNA 生成的编码取序列在多个评估指标上均优于传统的优化方案。这也标志着mRNA药物设计正式进入“AI驱动”的新时代。
研究中，作者从“自然语言处理”中汲取灵感，将mRNA设计问题转化为一个“文本生成”任务。他们开发了两种核心模型——GEMORNA-CDS，用于设计编码区（CDS），即翻译成蛋白质的部分；GEMORNA-UTR，用于设计非翻译区（UTR），这些区域负责调控mRNA的稳定性和翻译效率。
GEMORNA-CDS采用编码器-解码器结构，将蛋白质序列视为“源语言”，mRNA序列视为“目标语言”，通过模型进行“翻译”；而GEMORNA-UTR则使用纯解码器结构，先在数千万条天然UTR上进行无监督预训练，再用预测翻译效率或稳定性的模型筛选高表现的子集进行微调。整个训练过程无需人工设定密码子偏好或结构约束，完全由数据驱动。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
根据设计分子的评估结果，GEMORNA设计生成的CDS在多个指标上优于自然序列和传统优化序列，包括更高的密码子适应性指数（CAI）、更少的稀有密码子、更稳定的二级结构。在荧光素酶报告基因中，GEMORNA设计的CDS表达量较对照组提升了4.8~20倍，稳定性也显著增强。
而非翻译区（UTR）设计中，GEMORNA设计生成的UTR与天然序列差异大，说明模型具有“原创”能力；多个5′ UTR片段在蛋白表达上可媲美现有mRNA疫苗中使用的UTR。结合AI设计的CDS和UTR，全长mRNA在报告基因和疫苗抗原表达中均表现出显著优势。
除了线性mRNA，研究团队还将GEMORNA应用于环状RNA（circRNA）的设计，circRNA因其环形结构不易被降解，具有更长的半衰期。测试中，GEMORNA设计的circRNA在报告基因和治疗蛋白（如EPO）表达中均表现优异；在CAR-T疗法应用中，AI设计的circRNA能显著提升CD19嵌合抗原受体的表达水平和持续时间，能增强抗肿瘤效果。
GEMORNA的出现不仅提供了一种高效的mRNA设计工具，更开辟了一条药物研发新路径。借助人工智能，科学家不仅有望设计出更强大、更稳定的mRNA分子，还能加速mRNA疗法从实验室走向临床的进程。
参考资料：
[1] Deep generative models design mRNA sequences with enhanced translational capacity and stability. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr8470
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