《自然》子刊：张锋团队突破性进展引领eCIS递送技术革新，赛蕴生物深度布局前沿领域
学术经纬约 4 分钟2025年8月12日，CRISPR先驱张锋教授团队在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）期刊发表了题为“Targeted delivery of diverse biomolecules with engineered bacterial nanosyringes”的研究成果，将 eCIS（extracellular Contractile Injection Systems，胞外可收缩注射系统）这一微生物来源的纳米注射装置的应用推向新的高度。
现有递送系统的挑战
尽管病毒载体和脂质纳米颗粒等递送系统已经取得了相当进展，它们仍存在多项关键限制，包括免疫原性问题（可能引发强烈的免疫反应，中和抗体的产生导致重复给药困难）、载容量限制（如AAV的包装容量有限，难以承载较大的基因编辑系统）、靶向性不足（如LNP的系统性给药往往优先富集于肝脏，实现肝外特异靶向仍需大量工程化改造），以及内吞逃逸效率低（LNP等需通过内吞进入细胞，面临内含体逃逸的瓶颈，效率受限）。
近年来，eCIS系统因其独特机制引起了业界广泛关注。eCIS广泛分布于细菌与古菌中，其整体结构呈“分子纳米注射器”形状，能够利用储存的弹性势能将装载分子高效递送至原核或真核细胞内。凭借其高度特异性识别能力、广泛的载荷兼容性、低生产成本等优势，eCIS系统正成为可编程精准递送领域的“明日之星”。
SPEAR技术：模块化设计的核心突破
继2023年张锋团队在《自然》发表可定向改造eCIS系统使其靶向人类细胞进行蛋白递送的工作后，本论文在此基础上进一步升级，开发出更为高效的SPEAR（Spike Engineering and Retargeting）平台。该平台能够一次性装载蛋白质、核糖核蛋白（RNP）、单链 DNA（ssDNA）及多种化学修饰分子，并借助scFv、抗体等大分子靶向配体，在体外与体内实现对特定细胞类型的精准递送。SPEAR的模块化设计主要有两个方面：
1. 模块化“货物”装载（Via Spike）
将货物蛋白（如Cas9）与 eCIS 的刺突蛋白或刺突基座融合表达，实现高效装载。该设计成功完成多种货物的装载与递送，包括功能性蛋白（如Cre重组酶)、基因编辑工具以实现高效的基因敲除（如Cas9 RNP)、核酸药物（通过在刺突蛋白上融合HUH酶，实现了单链DNA的共价装载和递送），以及联合递送（如将ZFD碱基编辑器的两个部分分别通过管腔和刺突装载，用单一eCIS颗粒实现协同递送）。
2. 模块化细胞重靶向（Via Tail Fiber）
配体扩展：eCIS的靶向性由尾纤维蛋白决定，本研究在尾纤维蛋白上引入了生物偶联标签（如SpyTag, SNAP-tag），使其能够通过体外快速共价反应与配对体（SpyCatcher、Benzylguanine）修饰的抗体（scFv、mAb）结合，极大地扩展了eCIS可靶向的细胞类型和组织范围。
SPEAR平台的核心优势在于：
高度模块化与灵活性：“即插即用”的体外组装模式，使“货物”和“靶头”可根据需求快速更换，加速研发流程。
高效递送机制：独特的“注射”机制可能规避了内吞/包涵体逃逸屏障。
货物多样性广：从蛋白质、RNP到ssDNA，乃至联合递送，应用场景覆盖基因编辑、基因治疗、表观遗传调控等。
靶向精度高：借助丰富的抗体库，理论上可实现任何具有相应表面标志物的细胞类型的精准靶向。
体内应用潜力：初步的体内实验展示了良好的靶向性，为体内靶向治疗、基因治疗提供了另一种可能。
2019-2022年，来自中国医学科学院、北京大学等高校院所的研究团队就已在《细胞》、《科学-进展》等知名期刊发表eCIS装置相关研究，不仅率先生产分离出高质量的eCIS空载体并解析其完整构造特征（图1），同时鉴定出高效介导异源蛋白装载与真核递送的信号序列，初步实现在动物肿瘤模型中的靶向治疗。张锋教授团队在《自然》及《自然-生物技术》的工作也多次引用上述研究成果，充分肯定了研究团队在eCIS递送载体研究方面的贡献。
▲图1：完整eCIS的组成与构造（Jiang et al., Cell, 2019）
关于赛蕴生物
赛蕴生物成立于2024年，由生命园创投共享空间孵化并获得了多家知名机构投资。公司在中关村生命科学园设立多技术平台研发中心，其科学团队专注于生物递送技术的开发与转化。基于eCIS递送载体，赛蕴已布局多条研发管线，覆盖肿瘤靶向治疗、细胞基因治疗等前沿领域。
针对张锋教授团队的最新进展，赛蕴生物表示：“该研究为行业发展指明了新的方向。作为eCIS技术创新的重要力量，赛蕴生物将持续推进技术突破与产业转化。我们期待与全球合作伙伴携手，共同攻克递送技术瓶颈，造福人类健康。”
参考链接：
[1] Kreitz, J., Yang, V., Friedrich, M.J. et al. Targeted delivery of diverse biomolecules with engineered bacterial nanosyringes. Nat Biotechnol (2025). https://doi.org/10.1038/s41587-025-02774-x
[2] Feng Jiang#, Ningning Li#, Xia Wang#, Jiaxuan Cheng#, Yaoguang Huang, Yun Yang,Jianguo Yang, Bin Cai, Yi-Ping Wang, Qi Jin*, Ning Gao*. Cryo-EM Structure and Assembly of an Extracellular Contractile Injection System. Cell. 2019, 177, 370-383.
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