《自然》子刊：致命白血病迎来治疗新靶点 | 热点论文导读

学术经纬2025年09月03日约 4 分钟

T细胞急性淋巴细胞白血病的治疗新靶点

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种侵袭性强的血液肿瘤，尤其对于复发或难治性患者，目前仍缺乏有效的靶向治疗方法。由于白血病T细胞与正常T细胞表达相似的抗原，开发选择性靶向疗法面临巨大挑战。最新发表在Nature Immunology的研究发现，前T细胞受体（pre-TCR）——这个在T细胞发育过程中至关重要的表面受体，可以作为T-ALL中白血病起始细胞的生物标志物。

研究团队证实，pre-TCR信号传导对于白血病起始细胞的活性和肿瘤进展至关重要。研究人员还开发出了针对人类pre-TCR中恒定pTα亚基的单克隆抗体，实现了对pre-TCR的特异性治疗靶向，并验证了抗pTα抗体偶联药物在体内的治疗效果。这种新型免疫疗法能有效抑制T-ALL小鼠模型中白血病起始细胞的活性和肿瘤进展。这项突破性研究为表达pre-TCR的复发/难治性T-ALL患者提供了一种极具前景的治疗策略。

论文标题：

Pre-TCR-targeted immunotherapy for T cell acute lymphoblastic leukemia

DOI: 10.1038/s41590-025-02265-w

科学家锁定结肠癌“起源”干细胞

结肠癌是常见的恶性肿瘤之一，但现有小鼠模型往往存在局限性：要么缺乏结肠组织特异性，要么无法有效评估驻留干细胞作为癌症起源的作用。近日，一项发表于Nature Cell Biology的研究在探究结肠癌肿瘤的干细胞起源方面取得了突破。研究团队发现，细胞表面标志物NOX1和NPY1R分别特异性富集于盲肠和中远端结直肠的LGR5阳性干细胞群体中。通过在CreERT2小鼠模型中选择性干扰NOX1⁺或NPX1R⁺干细胞的Wnt信号通路，研究人员成功诱导出盲肠和直肠的特异性肿瘤发生，从而证实这两类干细胞群体是结肠癌发生的重要细胞起源。

此外，当在这些干细胞中同时激活Wnt信号通路和致癌基因KRAS，并敲除TRP53时，小鼠会发展出现晚期侵袭性癌症。这项研究不仅揭示了结肠癌的干细胞起源，还建立了CreERT2工具鼠这一研究结肠癌干细胞贡献的宝贵工具，为未来结肠癌的机制研究和治疗靶点开发提供了新思路。

论文标题：

NOX1 and NPY1R mark regional colon stem cell populations that serve as cancer origins in vivo

DOI: 10.1016/j.cmet.2025.08.001

谷氨酸受体促癌机制被破解

在癌症神经科学领域，神经元与肿瘤细胞间的相互作用一直是研究热点。最新发表在Neuron的一项研究揭示了谷氨酸受体的激活如何通过特定分子通路驱动儿童常见脑瘤——毛细胞型星形细胞瘤（PA）的生长。科学家发现，肿瘤细胞中谷氨酸受体GRID2/GRIK3的异常表达会激活Src激酶，进而选择性活化PDGFRα受体，最终通过增强RAS/ERK信号通路驱动肿瘤增殖。这一发现揭示了神经递质调控癌症发展的关键机制。

图片来源：123RF

此外，无论是通过基因敲除手段还是药物抑制GRID2/GRIK3和PDGFRA，都能显著降低PDGFRα/RAS/ERK通路的激活水平，抑制PA细胞增殖和PA异种移植瘤生长。这些发现阐明了神经元与肿瘤细胞的分子对话机制，为开发针对PA的靶向治疗提供了新思路。该研究建立的框架也可能适用于其他依赖神经递质的癌症类型。

论文标题：

Aberrant coupling of glutamate and tyrosine kinase receptors enables neuronal control of brain-tumor growth

DOI:10.10.1016/j.neuron.2025.08.005

联合激活STING和LTβR，增强抗肿瘤免疫

富含B细胞的三级淋巴结构（TLS）与癌症患者良好的预后和免疫治疗积极应答相关。Nature Immunology发布的最新研究显示，同时激活先天免疫效应分子STING和淋巴毒素-β受体（LTβR），不仅能引发CD8+ T细胞依赖性肿瘤抑制，还能诱导肿瘤内高内皮微静脉的形成和生发中心样B细胞反应，从而以T细胞依赖性的方式生成功能性TLS。在新辅助治疗模式下，STING和LTβR的激动剂联合使用可有效预防小鼠肿瘤复发，显著延长生存期。

研究指出，单独激活STING不足以诱导含B细胞的TLS或产生长期治疗效果，但与LTβR激活联合使用后，TLS的功能显著增强：B细胞扩增并分化为分泌IgG的长寿浆细胞和记忆细胞，增强CD4 T细胞招募和记忆CD8 T细胞扩增，同时TH2/TH17平衡发生改变，从而协同增强体液免疫和细胞免疫对肿瘤的杀伤作用。

论文标题：

Transcription factors SP5 and SP8 drive primary cilia formation in mammalian embryos

DOI: 10.1126/science.adt5663

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