为什么女性较少患肾脏疾病？《科学》发现雌激素是关键 | 热点论文导读

肾脏疾病的全球负担呈现显著的性别差异，Science杂志最新发表的研究揭示了这一现象背后的机制。研究人员通过谱系追踪和单细胞RNA测序技术发现，从青春期开始，雌性小鼠体内的雌激素信号通路通过支持肾脏祖细胞的自我更新与分化，增强了肾脏的过滤能力，使其相较雄性更不易受肾小球损伤影响。

值得注意的是，随着雌性肾脏适应妊娠期工作负荷，这一现象进一步增强。研究发现，如果特异性敲除肾脏祖细胞中的雌激素受体α的编码基因，就会破坏这种适应性变化，导致子痫前期、胎儿生长受限等问题，同时增加母体日后患高血压和慢性肾脏病的风险。更令人担忧的是，这些母亲的后代也会受到影响——这些幼鼠出生时肾单位数量较少，导致早年就出现高血压，并且更易患上肾脏疾病。由此，这项研究阐明了雌激素在维持肾脏健康中的关键作用。

线粒体是细胞的“能量工厂”，其DNA（mtDNA）突变与多种衰老相关疾病有关。最新发表于Science的一项研究揭示，短暂性急性损伤会触发mtDNA突变的爆发，且这些突变会长期存在，从而削弱机体对后续损伤的恢复能力。从机制上看，mtDNA突变抑制了高耗能的核苷酸代谢，而补充腺苷（而非其他核苷酸）能恢复ATP生成，这一过程依赖于细胞核编码的AK4酶。  

研究团队进一步发现，mtDNA突变负荷与慢性肾病严重程度呈渐进关联，且独立增加未来急性肾损伤风险。这表明，代谢活跃细胞中的mtDNA突变可能是急性损伤累积的结果，通过调控嘌呤生物合成途径可修复细胞功能。

当心脏因缺血发生梗死时，大量中性粒细胞会涌入心肌组织聚集并促进室性心动过速。在Science期刊的一项研究中，科学家通过比较中性粒细胞与巨噬细胞的表达谱，发现Retnlg（编码产生RELMγ）是小鼠心肌梗死组织中差异表达最显著的基因。

RELMγ属于孔道形成蛋白家族，通过穿透细菌膜来防御宿主感染。在急性心肌梗死小鼠模型中，特异性敲除白细胞中的Retnlg基因可减轻室性心动过速。实验结果显示，RELMγ诱导的膜缺陷使细胞排斥染料进入心肌细胞内部，同时引发后续的心肌细胞死亡，诱发心律失常。人类抵抗素（resistin）同样会攻击脂质体和哺乳动物细胞的膜结构。这项研究阐明了先天免疫防御机制失调如何导致膜结构渗漏及室性心律失常，为开发针对性疗法开辟了新思路。

碱基编辑器通过脱氨或移除碱基来实现编辑，其编辑过程不会诱导双链DNA断裂。然而，其他DNA修饰的广阔化学空间仍有待探索以应用于基因编辑。近日，研究人员从细菌抗噬菌体毒素DarT2中获得灵感，将其改造为基因编辑工具，这一成果已发表在Nature Biotechnology上。

在这篇研究中，研究人员将减毒型DarT2与Cas9切口酶融合，实现了对目标DNA序列中特定胸腺嘧啶的特异性ADP-核糖基化修饰。在细菌中，这种修饰能驱动同源重组，实现无需碱基替换或反向筛选的灵活无痕基因组编辑。而在酵母、植物细胞和人类细胞中，修饰后的胸腺嘧啶会被腺嘌呤或腺嘌呤/胞嘧啶混合物取代，且仅伴随少量的插入或缺失，这种编辑效果是现有碱基编辑器无法实现的。这项新技术通过向DNA添加化学基团，拓展了精准基因编辑的现有模式，为不同生物体的基因组改造提供了更丰富的选择。

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