《自然》：“不死癌症”研究新突破！浙大团队发现单基因导致的红斑狼疮

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE，简称狼疮）是一种复杂的自身免疫性疾病，患者的免疫系统会错误地攻击自身组织，导致皮肤、关节、肾脏、心脏等多个器官受损。由于难以根治、给患者带来长期的痛苦，SLE也被称作“不死癌症”。

SLE的发病机制复杂，会受到遗传因素、环境诱因和免疫紊乱共同作用，其确切的发病原因至今未被完全阐明。

2025年9月10日，浙江大学良渚实验室、国家肾脏疾病临床医学研究中心、浙江大学生命科学研究院等单位合作，在《自然》（Nature）期刊发表研究论文，鉴定出一类由单个基因PLD4缺陷导致的狼疮。该研究首次证实了PLD4缺陷与人类疾病的关联，并且阐明了其致病机制，为理解SLE并实现精准诊疗提供了新的视角。

无论是临床症状还是遗传机制，SLE都存在很大的个体化差异。其中，由单基因突变引起的单基因狼疮涵盖了一系列具有狼疮样表型的疾病。迄今为止，科学界已经发现了30多个导致狼疮的致病基因。鉴定更多狼疮致病基因可以加深对病理学的理解，并开发针对这种复杂疾病的靶向疗法。

在这项研究中，作者首先通过全外显子组测序，鉴定出5例存在PLD4基因突变的SLE患者。这些患者都表现出肾炎表型，并且观察到血液系统损伤。PLD4突变属于隐性遗传，患者的两个PLD4等位基因均存在突变，而患者父母仅为PLD4突变基因的携带者，并没有发病。

PLD4在树突状细胞、B细胞和单核细胞中高度表达，其编码的PLD4蛋白是一种单链核酸外切酶。PLD4位于细胞内溶酶体中，能够切割单链RNA（ssRNA）和单链DNA（ssDNA），避免这些核酸分子过度积累。一旦PLD4缺陷导致PLD4的酶活性下降，ssRNA和ssDNA将无法被有效降解，一系列连锁反应将随之到来。

我们的免疫系统通过Toll样受体7和9（TLR7/TLR9）来识别外来病毒或细菌的核酸，从而启动下游炎症信号通路，攻击入侵病原体。具体而言，在浆细胞样树突状细胞（pDC）中，TLR7/TLR9通路的激活会导致大量I型干扰素释放，促进炎症反应的发生。

但问题在于，我们自身的核酸同样可以激活TLR7/TLR9。一旦ssRNA或ssDNA没有被及时清理，就会向TLR7/TLR9传达过度激活的错误信号，引发不必要的自身免疫反应。在B细胞中，TLR7/TLR9通路的激活会导致大量针对核酸的自身抗体的产生，最终引发SLE。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

揭示了PLD4缺陷导致SLE后，研究团队还进一步解释了这5位患者共有的肾炎表型。在动物实验中，PLD4缺陷小鼠表现出典型的狼疮样表型，其中肾脏是受影响最为显著的器官，与人类患者的临床肾脏表型高度一致。研究发现，这些小鼠的肾脏中不仅实质细胞炎症反应增强，还伴有大量免疫细胞的出现，尤其是浆细胞样树突状细胞及浆细胞显著增多。这些变化会进一步招募更多的免疫细胞，引发持续的炎症与自身抗体的产生。

接下来，基于PLD4缺陷的致病机制，研究团队探索了利用已有药物进行靶向治疗的潜力。由于PLD4缺失导致I型干扰素通路过度激活，研究团队尝试使用能够抑制I型干扰素通路的JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）进行治疗实验。结果在Pld4敲除小鼠中，巴瑞替尼能显著改善体重、降低自身抗体水平、减轻脾肿大和肾脏炎症；在患者来源的外周血单核细胞（PBMC）中，巴瑞替尼也能抑制I型干扰素通路的激活。这表明，针对I型干扰素通路的靶向治疗可能对PLD4缺失相关的狼疮患者有效。

这项研究不仅发现一个全新的SLE致病基因，还有望为SLE患者提供了遗传诊断依据，例如未来可通过常规基因筛查识别出PLD4突变携带者，实现更早期的诊断和分型。此外，新研究也为精准治疗指明了方向，巴瑞替尼等靶向药物有望为这类患者提供更具针对性、更有效的治疗方案，让更多患者受益。

浙江大学良渚实验室/国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士，浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员，浙江大学良渚实验室/浙江大学生命科学研究院周青教授为该论文共同通讯作者。浙江大学良渚实验室博士后王钦涛，浙江大学良渚实验室博士生朱泓昊、孙相威，国家肾脏疾病临床医学研究中心张昌明研究员，浙江大学良渚实验室博士生马双悦为该论文共同第一作者。

原始论文：

[1] Wang, Q., Zhu, H., Sun, X. et al. Loss-of-function mutations in PLD4 lead to systemic lupus erythematosus. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09513-x

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