2025年诺贝尔奖即将公布！这些诺奖发现正在拯救无数患者生命

10月6日起，万众瞩目的2025年诺贝尔奖就将陆续揭晓。在一个多世纪的历程中，诺贝尔奖表彰了前沿科学的无数突破，也见证了大量科学进展进入临床，改变了疾病治疗的格局。在今年的获奖者揭晓之前，我们将在这篇文章中回顾4项过往诺贝尔奖在医学中的应用，看看这些成果如何拯救病患的生命！

丙肝攻克之路

2020年的诺贝尔生理学或医学奖被授予Harvey J. Alter教授、Michael Houghton教授和Charles M. Rice教授，以表彰他们对丙肝病毒的重要发现。

1965年， Alter教授发现，甲肝与乙肝病毒并不是肝炎病毒的全部，至少有第三种肝炎病毒以血液等体液为传播途径。尽管受技术所限，他未能窥见这第三种肝炎病毒的真容。但是他依然尽其所能，通过增加输血检测指标，将输血后病毒性肝炎的感染从33%降低至4%。

1989年， Houghton教授团队利用分子生物学克隆技术分离出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），才真正揭开了丙肝病毒的神秘面纱。这一突破使得丙肝检测进入了精准诊断的新时代。

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随后，Rice教授比较了大量从患者体内分离出的丙肝病毒RNA，成功找到了它们的“共有序列”。两年后，在Rice教授的研究基础上，巴滕施拉格教授更进一步找到了首个能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系。这两项突破意味着，科学家们至此终于有了能用来筛选丙肝药物的工具，为开发直接抗病毒药物奠定了基础。

通过不断实验筛选，科学家发现NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白和NS5B聚合酶具有成为抗丙肝病毒靶点的潜力。NS3/4A蛋白酶抑制剂疗法首先成为了丙肝患者的希望。自2011年起，一系列直接抗丙肝病毒药物相继经美国FDA批准上市，“干扰素注射+利巴韦林+抗病毒药物”成为丙肝临床标准治疗方案，并将临床治愈率从40%提高到了80%以上，不过副作用的问题仍然存在。

随后，针对其他靶点的药物也在紧锣密鼓地开展，例如靶向NS5B RNA聚合酶的索非布韦（sofosbuvir）最初由生物技术公司Pharmasset研发，后续吉利德科学（Gilead Sciences）完成收购，继续开展研发工作。索非布韦联用利巴韦林在没有干扰素的情况下，只需给药12周，患者的治愈率为100%！2013年底，索非布韦获FDA批准上市，成为首款无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物。

继索非布韦之后，更多抗病毒药物走向上市。默沙东（MSD）的固定剂量组合疗法Zepatier（elbasvir/grazoprevir，Elb/Gra）在2016年获FDA批准上市。它由两种新化学实体（NCEs）组成，分别为NS5A抑制剂和NS3/4A蛋白酶抑制剂。泛基因型丙肝药物也逐步走进历史舞台，在泛基因型一线用药方案下，患者已经实现“每日一次、连续12周的标准治疗策略可获得99%的高治愈率”。如今，人类正朝着消除丙肝的目标前进。

氧感应通路

2019年诺贝尔生理学或医学奖被授予William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授摘得殊荣。三名科学家发现了对人类以及大多数动物的生存而言，至关重要的氧气感知通路。

上世纪90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授发现一段特殊的DNA序列，它与缺氧引起的基因激活有关。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧环境下，这些基因也能被诱导激活。也就是说，这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。后续他们发现，这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质，由HIF-1α与HIF-1β组合而成。

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Kaelin教授当时正在研究一种叫做希佩尔-林道综合征（VHL disease）的癌症综合征。他发现VHL与HIF-1α会直接结合。实际上，HIF-1α只会在富氧条件下会被VHL打上标记，促进泛素化降解，在缺氧条件下则无法被标记，从而稳定存在。而VHL病患者由于失去健康的VHL蛋白，导致HIF在富氧条件下也会持续影响相关基因表达，促进疾病发生。

这一机制的发现，也为后续VHL疾病的治疗策略奠定了重要基础。HIF-1调控的基因与肿瘤的代谢，增殖、生存和转移，以及肿瘤血管增生息息相关。因此，抑制HIF-1蛋白和其相关蛋白（HIF-2α）的功能也成了抗癌药物研发的重要方向之一。

早期，Peloton Therapeutics公司共同设计、筛选出两种与HIF-2α高度特异性结合的候选小分子药物，并在此基础上研发了HIF-2α拮抗剂——belzutifan，其在VHL相关肾细胞癌患者中报告的客观缓解率（ORR）为49%。2019年，默沙东收购了Peloton Therapeutics，并继续推动belzutifan在晚期肾细胞癌和透明细胞肾癌方面的组合用药临床试验。

2021年8月，FDA批准belzutifan（商品名Welireg）用于治疗VHL病以及VHL相关的透明细胞肾癌。这意味着，许多VHL患者不再需要反复前往医院进行肿瘤切除手术，而是凭借药物就能很好地控制病情，抑制肿瘤肆意生长。2023年12月，FDA进一步批准belzutifan用于治疗晚期肾细胞癌，适用于既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂以及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗后的患者。

RNA干扰机制

1998年，Craig C. Mello博士与Andrew Z. Fire博士共同完成了一项引人瞩目的研究。他们发现了一种前所未有的基因调控机制——通过双链RNA使基因沉默的RNA干扰机制。这一发现令他们在合作发表的重要论文问世仅仅8年后就获得了诺贝尔生理学或医学奖。

早期研究中，他们将mRNA与反义RNA一同注射进线虫体内后，线虫展现出了奇特的抽搐动作，就好像它们缺乏这种关键的肌肉蛋白一样。随后他们发现，这是因为mRNA与其反义RNA形成了双链RNA结构，而这正是导致线虫的肌肉蛋白基因好像被“沉默”了一样的关键。

他们还指出，只有注射与目标基因序列一致或高度接近的双链RNA，才能有效地对基因产生沉默。这一发现为调控生物基因提供了一种极为简便的方法。

随后，更多研究发现，双链RNA会结合一个叫做Dicer的蛋白复合体，然后被它切成碎片。另一个叫做RISC的蛋白复合体会结合这些双链RNA碎片，去掉其中的一条链，然后使用另一条链去检测细胞里的其它mRNA。

在两位科学家关于RNAi的重磅论文发表20年后，FDA于2018年批准了首款衍生自RNAi技术的小干扰RNA（siRNA）药物Onpattro（patisiran）上市，用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病。此后，Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）、Leqvio（inclisiran）等多款RNAi疗法相继问世，为多种遗传性疾病、代谢性疾病等带来新的治疗方案。

泛素和靶向蛋白降解

2004年的诺贝尔化学奖，由Aaron Ciechanover博士、Avram Hershko博士、Irwin Rose博士共享，获奖理由是他们共同发现了泛素介导的蛋白降解系统。当年的诺贝尔奖新闻稿展望称，理解泛素介导的蛋白质降解系统，将为治疗多种疾病的药物开发提供机遇。原因是，很多致病蛋白曾因难于找到与活性靶点结合的抑制剂而难以成药，但这个蛋白降解过程绕过了与活性靶点结合的要求，因此具有攻克“不可成药”靶点的潜力。

首先做到这一点的，是利用泛素来降解致病蛋白的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera，以下简称PROTAC®）技术。PROTAC的诞生拉开了异双功能分子设计的序幕。这类分子通过连接子同时与内源性效应物和目标蛋白结合，使两种蛋白质互相接近来发挥作用。

近年来，溶酶体靶向嵌合体 （LYTAC）、自噬靶向嵌合体（AUTAC）、去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）磷酸酶招募嵌合体（PHORC）、磷酸化诱导嵌合体（PHIC）、抗体偶联降解剂（Degrader-antibody conjugates，DAC）等一系列靶向蛋白降解技术百花齐放，为更多患者带来治愈曙光。

CRDMO一体化赋能

长期以来，药明康德支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。对于本文介绍的多项创新疗法，药明康德为合作伙伴提供了赋能支持。

以丙肝为例，过去十几年间，药明康德积极助力全球合作伙伴将多款丙肝新药带到了病患身边。在靶向蛋白降解领域，早在近10年前这一技术刚刚起步时，药明康德就开始布局相关能力和技术，搭建起集发现、合成、分析纯化和测试等能力的一体化赋能平台，目前该平台已成功支持超过上百款  靶向蛋白降解分子的开发。

我们也期待，药明康德将继续与业界紧密携手，将突破性疗法带给更多患者，早日实现“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。

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