感谢他们发现的细胞吧，不然你早被自己的免疫系统杀死了

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北京时间2025年10月6日17时30分，本年度的诺贝尔生理学和医学奖揭晓。玛丽·卜伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯戴尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）三位科学家因发现了外周免疫耐受现象而获奖。

进入新世纪以来，免疫系统的研究一直以来都是生命科学的热点，诺贝尔奖也多次颁给免疫学研究。那么，本次诺奖获得者给我们带来了哪些发现，为人类医学事业做出了哪些贡献呢？让我们从免疫系统面临的根本矛盾说起。

免疫系统的根本矛盾：

抓坏人的同时不能伤害好人

大家都知道，免疫系统是帮人体“抓坏人”的，外来的细菌病毒异物，以及体内产生的死细胞甚至“叛变”的癌细胞等，都是免疫系统的抓捕对象。

在这个过程中，T细胞就像是公安干警，负责维护人体的治安。但问题是，抓坏人容易，然而精准识别出坏人来并不容易。如果不小心把体内的“好人”（正常细胞）给抓了，那身体就要出问题了。免疫系统的无差别攻击可能让人患上自体免疫疾病，例如I型糖尿病以及系统性红斑狼疮等都与自体免疫有关。

这正是免疫系统的根本矛盾：一边要求高效清除异物，一边要求避免对自身组织发动攻击。就好比飞机的安检：如果随便什么人都放行，也不开包检查，那危险物品就可能被带上飞机；可如果查得过于严苛，每个人都必须进入小黑屋脱掉衣物检查，那乘客的正常出行就会受到严重干扰。免疫系统正是处在这种两难境地之中。

人们早已发现免疫系统有一种中枢耐受机制。在婴儿出生前，骨髓中会制造出许多T细胞，就好像是警校中培训了很多新警察。在婴儿出生后，人体的胸腺会对这些T细胞进行审查，那些对自身抗原反应强烈的T细胞会被清除，也就是说，那些容易伤害到好人的新警察会被从警校劝退。

但是，这一机制并不能完全杜绝自身免疫反应的发生，部分对自身反应过激的T细胞仍可能通过审查，进入人体组织。因此，关于这种“中枢耐受”是不是唯一的审查环节，学界一时还有争论，许多研究产生了互相矛盾的结果。本次获奖者中的坂口志文就是其中一位，他率先发现了另一个审查环节。

坂口志文于1942年出生于日本大阪，获得博士学位后，在日本名古屋的爱知癌症中心进行科学研究。他在小鼠的胸腺切除实验（小鼠出生三天后，将其胸腺移除，然后观察其免疫系统的发育情况）中观察到了一个奇怪的现象。

最初研究者认为，胸腺是T细胞成熟的地方，如果切除胸腺，那么T细胞的数量会减少。然而出乎意料的是，这些出生后三天切除胸腺的小鼠体内，T细胞的数量不减反增，并且出现了严重的自体免疫反应。

上文说过，胸腺不但让T细胞成熟，还让它们“过审”，因此会筛掉一大部分对自身细胞产生攻击性的T细胞，如果没有胸腺，这些用力过猛的T细胞就会被释放到体内，从而引起小鼠的自身免疫疾病。

坂口志文进一步将成熟小鼠体内的成熟T细胞输送给这些胸腺切除的小鼠，结果发现，它们的自体免疫疾病被治好了。这一实验表明，成熟T细胞具有调控免疫反应的能力，能够抑制那些失控的自体攻击性T细胞。

在这之前，人们认为T细胞分为两类，一类是辅助性T细胞，负责激活免疫反应，另一类是杀伤性T细胞，负责直接攻击被感染的细胞或癌细胞。这两类细胞的主要区别是在于其表面受体的不同：辅助性T细胞表达一种叫作CD4的分子，能够激活B细胞或其他免疫细胞，起到协调作用；而杀伤性T细胞表达CD8分子，直接诱导靶细胞凋亡，从而杀死癌细胞，或者释放出躲藏在细胞内的病原体。

发现失控的T细胞可以被其它成熟T细胞抑制之后，坂口志文认为在这两类T细胞之外，应该还有第三类T细胞，功能是专门抑制其他过度活跃的T细胞。经过多年的坚持实验，他终于发现了这种假设中的细胞，并将之命名为调节性T细胞（Treg）。

调节性T细胞与辅助T细胞一样，表面也有CD4分子，但在其它细节上与辅助T细胞却有着微妙的不同，例如它的表面会额外多出一个叫作CD25的分子。

在小鼠胸腺切除实验中，坂口志文发现，如果在切除胸腺的小鼠体内只注射含有CD4的辅助性T细胞，是无法阻止小鼠得自体免疫疾病的；而如果注射既含有CD4、又含有CD25的调节性T细胞，那么小鼠就会变得健康。

至此，我们似乎已经可以得出结论了：在胸腺的“中枢审查”之外，还有着调节性T细胞的“外周审查”，它们随着循环系统在体内巡视，及时地阻止那些对自身正常细胞产生免疫反应的T细胞，从而实现所谓的“外周免疫耐受”。

但是学界没有立即接纳他的成果。这是因为，我们不能仅凭有些辅助性T细胞的外观上多了个CD25，就说它是一类新的免疫细胞。

换句话说，站在婚礼舞台上的、穿着礼服的不一定就是新郎，也有可能是司仪；真正可以区分新郎和司仪的，是那本结婚证。因此，想要证明这类新细胞与辅助T细胞有区别，必须找到真正能区分它们的内在证据，而不是只看它们的衣服。

而区别细胞本质不同的证据，就是它们体内所表达的基因的差异。相同的细胞总是表达着相同的基因序列，但执行不同功能的细胞就会表达不同的基因。因此，下一步计划就是找到能够区分调节性T细胞和辅助T细胞的关键基因，学术上一般称为“分子标记”。

接力棒交给了另外两位获奖者，但与其他老生常谈的科研故事一样，他们最初并没有想要接棒。

在美国田纳西州的橡树岭国家实验室，有一个研究核辐射对生物影响的项目，这个项目是曼哈顿计划的一部分。在实验中，科学家发现了一种自发突变的小鼠品系，并将其命名为斯库菲（scurfy）。该品系会患上严重的自身免疫性疾病，长出鱼鳞一般的皮肤。通过繁殖研究发现：若雄性携带这种突变则会致命，而雌性小鼠则不会受到影响。由此得出结论，这种表现型的原因一定是小鼠X染色体上的某个基因。

这种突变体引起了当时在美国Celltech Chiroscience公司任研究员的玛丽·卜伦科和弗雷德·拉姆斯戴尔的兴趣。在观察了斯库菲的表现之后，他们决定找出到底是哪个基因的突变导致了这种疾病。

在今天，两个高中生在经过一天的培训之后，三天之内就能找出这个罪魁祸首；但是在20世纪90年代，想要在几千万的基因序列中找到起作用的那一处不同，难度堪比在一卡车绿豆里找到一颗红豆。

在一种被称为“鸟枪法”（其实不如叫乱蒙法）的分子生物学方法的帮助之下，两位科学家将查找范围压缩到了50万个碱基对上，并将目光锁定在了其中包含的20个基因中。接下来就没有捷径可走了，只能一个个试过去。

两位的运气虽然不能说很好，但可以说是非常糟糕了，因为他们一直试到第20个才确认了这个导致斯库菲现象的突变基因，并将其命名为Foxp3基因。

这一发现让两位科学家联想到一种特别罕见的人类遗传病——IPEX。IPEX也是一种人体自身免疫疾病，发病的都是小男孩，患者会表现出肠道、皮肤等方面症状，类似斯库菲小鼠的病症。最关键的是，这种遗传病也是与人类X染色体有关，这与Foxp3在小鼠中的情况非常相似。

科学家在进一步研究之后证明，人类IPEX病的病因正是由于人体X染色体上的Foxp3基因突变导致的。结合IPEX是一种人体自身免疫疾病，我们可以由此确认，Foxp3基因与自体免疫的调节相关。

总的来看，坂口志文在1995年证实了，外周免疫系统中有一类T细胞，能够抑制那些对自体正常细胞发动进攻的细胞，从而发挥自体免疫调控功能。然而，它们是辅助性T细胞还是一类新的调节性T细胞，需要一些基因上的不同来验证。

2001年，玛丽·卜伦科和弗雷德·拉姆斯戴尔进一步证明，小鼠和人体内的Foxp3基因如果出现突变，就会导致体内的免疫系统失控，免疫细胞开始攻击自身的正常细胞。也就是说，Foxp3基因在自体免疫调控过程中发挥了重要作用。

想必坂口志文读到Foxp3基因的论文时是很有点“摩拳擦掌”感觉的：这个Foxp3基因怎么看怎么像自己正在寻找的、区分辅助性T细胞与调节性T细胞的基因表达上的区别。于是，他立即开始了验证工作。

两年后，坂口志文证明了，他之前提出的调节性T细胞，其最显著的分子标记，正是这个Foxp3基因。只有表达Foxp3基因的T细胞才能够起到抑制过度活跃的免疫细胞的功能，因此它们是一类新的调节性T细胞，而不是传统意义上的辅助性T细胞。

调节性T细胞的保护机制

左图：逃脱胸腺筛选的T细胞，对某种自身蛋白质片段产生免疫反应

右图：调节性T细胞识别出错误攻击并平息该反应，从而预防自身免疫性疾病的发生

（图片来源：参考资料[2]，作者汉化）

写在最后

以上三位科学家的工作为我们打开了一扇隐蔽在免疫系统中的崭新大门，开启了一个新的免疫学分支，这是他们能够获得诺贝尔奖的科学性基础。

目前全球有超过200项涉及调节性T细胞的临床试验，目的是治疗常见疾病，如哮喘、炎症性肠病和皮肤相关疾病等。除此之外，器官移植后，我们需要暂时压制人体的免疫系统，以便让移植器官可以存活更久；癌症细胞也可以通过劫持调节性T细胞，把它们找来帮助自己躲过正常的杀伤性T细胞的追杀。因此，调节T细胞也是癌症治疗的重要靶点之一。

相信不久的将来，随着我们对外周免疫耐受理解的加深，许多之前看似无解的疾病也能得到有效的治疗。

参考资料：

[1] https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025

[2] https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information