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返朴

我国真的迎来了医药“创新元年”吗？

返周大鹏约 17 分钟

最近一两年来，媒体上有越来越多的声音在庆贺我国迎来了医药创新的元年，依据是2025年我国创新药的获批品种、收入、市场规模等都上了一个大台阶。但是，真正衡量药物创新实力的是同类第一药物（FIC），即以全新作用机制或独特靶点开发的药物，也就是我们熟知的科研工作中的“原始创新”工作。而我国的FIC药物的研发在整体上与国际尚存在较大差距。本文作者分析和总结了造成这一局面的深层次原因。我们欢迎医药领域的专家和资深从业者就这一话题继续提出你们的观察和分析。

撰文 | 周大鹏（同济大学教育部病原与宿主相互作用重点实验室）
中国医药创新是一个广受关注的问题，在我国人均寿命已经超过美国的国际大环境下，我国生物医药产品在国民经济中的地位也尤为值得重视。和新能源、人工智能、无人机、高铁等产业相比，我国在生物医药领域的资金投入、从业人员和产能的规模，显然和中国现有品牌药品在全球的市场占有率是不相称的。难以抢占全球市场的主要原因还是在缺了不行的创新药——即同类第一药物——上研发实力不足。
让我们首先了解一下，新药是如何“炼”成的？
首先，是要发现候选药物，在这一阶段，必须找到一个有潜力成为药物的“候选分子”。在分子生物学兴起之前，科学家主要采取表型筛选的办法，即直接筛选在生物体内有疗效的化合物，大家熟悉的青蒿素就是这样筛选得到的。进入分子生物学和基因组时代之后，通过研究与疾病相关的特定蛋白质、基因或通路（比如一个只有在癌细胞中特异表达并且促进癌细胞恶性增殖的蛋白），科学家开始能够明确候选药物的靶点——即药物的“攻击目标”，并能证明抑制或激活这个靶点确实能够治疗疾病，因此当前这个时代，我们可以首先找到药物作用的靶点。针对靶点进行大规模筛选后，科学家可以找到能够与靶点相互作用（比如结合并抑制其活性）的初始分子，即先导化合物。找到的初始分子往往存在各种缺陷（如效果不强、毒性大、不易吸收等），科学家会对其进行各种改造，合成数百上千个类似物，从中筛选出活性最好、安全性最高、理化性质最优的少数几个（通常1-5个）作为“候选药物”。
获得候选药物后，在用于人体之前，必须在实验室和动物身上进行深入研究，以评估其安全性和有效性。这个阶段的数据将用于向监管机构（如中国的国家药监局NMPA、美国的FDA）申请开展人体临床试验。研发公司需要向监管机构提交一份详细的申请资料包（新药临床批件申请），包含所有临床前研究的数据、候选药物的生产工艺、质量控制和临床试验方案。只有在监管机构批准后，才能进入下一阶段进行临床试验。
临床试验是新药研发中最关键、最昂贵、耗时最长的环节，分为三期：I期临床试验（约20-100名健康志愿者或患者）的目的是评估安全性和药代动力学。确定人体对药物的耐受程度，以及药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。II期临床试验（约100-500名患者）的目的是初步评估药物的有效性，并进一步观察安全性。这个阶段的焦点是回答候选药物是否有效，治疗哪种疾病最有效？合适的剂量是多少？如果答案是否定的，那么显然进一步往下研发的意义不大。所以II期临床试验数据的质量非常重要，这个数据会决定后续决策是否正确，是否有必要走向极其昂贵的 III期临床试验。III期临床试验（约1000-5000名患者）的目的是大规模确认药物的有效性和安全性。通常采用“随机、双盲、安慰剂对照”的金标准方法。这个阶段的焦点是，与现有标准疗法或安慰剂相比，新药是否更优？其总体风险和益处是什么？这些数据是决定药物能否获批上市的关键依据。
完成所有临床试验后，研发公司将所有数据（从临床前到III期临床）整理成巨大的资料库（新药证书申请），提交给监管机构进行审评。监管机构的专家会极其严格地审查数据的真实性、完整性和可靠性，权衡其获益-风险比。只有当他们确认药物的疗效大于潜在风险时，才会批准其上市销售。即使药物上市，研发也并未结束。IV期临床试验（真实世界研究）是指在更大规模（数千至数万人）、更长时间的使用中，继续监测药物的长期效果、罕见副作用以及在更广泛人群中的使用情况。制药公司和监管机构会持续收集来自医生和患者的任何不良反应报告，确保用药安全。如果发现严重问题，药物可能会被限制使用甚至撤市。
由此可见，新药的诞生是一个凝聚了多个部门的智慧、勇气和坚持的复杂的系统过程。需要隶属不同部门的科学家、药物工程专家、企业决策专家、药物监管专家、金融投资专家的高效沟通和合作。从系统论的角度看，部门分割对新药研发的破坏性远远超过各个部门自身存在的问题。但是从目前的宣传导向和实际情况看，公众对候选药物发现和早期研究的阶段过于重视，对新药研发的临床前研究、临床试验申报与批准、临床试验、新药上市与批准、上市后临床试验与持续监测的关键步骤则了解不足。
现在说回我们今天的主角——同类第一药物（First-in-class，FIC）。它是指在进入分子生物学和基因组时代的今天，科学家针对某一特定疾病或病理机制，首个以全新作用机制（MOA, Mechanism of Action）或独特靶点开发的药物。这类药物代表了治疗领域的重大突破，通常能为以往缺乏有效治疗手段的疾病提供全新的解决方案。
不同于“me too”（同样疗效）和“me better”（同类更佳疗效）药物可以通过在已知药物结构和设计路径上做改进来开发，FIC的开发几乎“前无古人”，因此成功的条件更严苛。医药界公认只有通过临床试验才能发现有价值的FIC，因为FIC药物的临床疗效在临床前阶段很难预测。
近30年来，由于学术界对“研究深度”的追求，基于动物模型的多层次科学假说的设定往往早就偏离了临床真实世界。人类临床治疗数据会受到人体内各种混乱的遗传因素、表观遗传因素、翻译后修饰因素、肠道菌群因素的多重影响，所以只有进入临床试验之后，才能发现FIC的真实疗效和体内产生的意料之外的问题。
因此，虽然me too药物在国产替代、医疗普及等方面有所贡献，但在医药史上，FIC药物才是医药创新的标杆，能够推动医学进步并可能改变治疗范式。在商业化方面，也只有FIC 才能产出年销售达百亿美元的品种，如美国默沙东的 Keytruda，百时美施贵宝的Opdivo，诺和诺德的司美格鲁肽。我国医药史上，只有科兴生物在2021年产出过一次年销售超过百亿美元的新冠疫苗品种，属于首创原研、同类第一的预防用疫苗。
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（一）我国医药创新的真实情况
要讨论我国医药创新的情况，首先要达到一个共识：我国过去十年的医药到底有没有FIC的创新？这是医药行业相关部门和机构负责人们往往被有意无意误导的一个问题。现在看来，投资界、企业界、学术界一直在讲的创新，实际以 me too为主。某些行业领袖把成绩拔高到“创新元年”是错误的陈述，我们并没有出现多少屠呦呦的青蒿素那样的FIC。
根据陈凯先院士在2025年 6月5日在生物医药产业链创新转化联合体建设论坛上的总结，2016年到2025年这十年间，全球FIC创新药共计获批151个，中国只占8个。
很多人说中国创新药市场蒸蒸日上的一个表现是投入资金越来越多，那么商业产出又如何？按照医药魔方 InvestGO数据库统计，在2015-2024这十年，中国创新药筹集到的资金为1.23万亿元，而FIC的产出极低，年销售额达到百亿人民币的me too 品种也只产出了1个（恒瑞医药的癌症治疗药物卡瑞利珠单抗）。最近两年非常热门的我国药企的对外授权交易，即通过把完成早期临床试验的候选药物授权给外国药企产出商业收益，这些收益包括达成授权协议立即支付的首付款（在百万到千万美元不等），还包括之后达到各个阶段研发成果的里程碑付款（如进入三期临床试验或者成功通过各国药监管理部门批准上市销售的里程碑），药品上市后还可以约定几个百分比的销售提成。但在万亿投入后，全国各品种对外授权的实际总收入，也只有首付款的几百亿人民币“落袋为安”，预期里程碑付款的成功率尚有不确定性。当然对外授权肯定促进中国创新，把有价值的FIC候选药物找到下家继续研发，如果十年后成功上市的FIC药物主要来自我国，将奠定我国在生物医药领域的科技领先地位。但是这两年输出的品种宣称“领先创新”还为时过早，卖掉的所谓“青苗”，就已经有十几家在国内抄和卷，怎么会成为全球年销售额达百亿美元的药物分子（简称“百亿美元分子”）呢？即使将来有能力对外授权输出成为百亿美元分子的品种，主要收益也绝对划给了外国药企。
更严峻的是，在我国一窝蜂地跟随外国药企，十年抄一代药品的同时，外国药企在持续进行每年几百个的高强度FIC临床试验，并产出百亿美元分子，因此在新药研发的早期就垄断了全球市场。
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（二）FIC创新路上的六个难关
中国的FIC临床试验为什么这么难？过去十年，我国学术界在一些生物医药领域的产出已经超过美国，但这和FIC药物的产出是基本脱节的。在中国临床试验数量“全球第二”的表象下，实际上我们没有几个目标定位于年销售达十亿美元级别的FIC的临床试验。前面提到近十年间，全球共有151个FIC，如果按照10%的成功率，全球至少有 1500个 FIC 进入临床试验。我2014年回国前在得克萨斯大学安德森癌症中心临床研究委员会担任委员的时候，一家医院开展的临床试验中每年就有数十个FIC。这说明在临床研究数量与FIC产出之间还存在别的因素。 FIC的产出和商业产出显然取决于临床研究的质量而非数量。我国FIC的临床试验少，多数临床试验的资源投入到了短平快的 me too药物。数据说明，希望达到me  better效果以获得巨额商业回报的策略，实际产出适得其反。而且像百济神州自主研发的抗癌药泽布替尼这个唯一能达到me better的例子，从投入成本看，也已经接近外国药企原创靶点的FIC药物研发的成本，达十亿美元以上。
那么创新的困难是否来自靶点的枯竭？并非如此。科学的探索是无止境的，比如在我从事的蛋白质翻译后修饰糖基化领域，基于疾病和健康组织的糖基化差异，就可能有大量组学层面的发现。如日本药企第一三共正在全球推进的DS3939抗体偶联药物临床试验，就是针对糖基化的MUC1糖蛋白靶点。当然，在实际研究中也存在各种困难，比如在科学界对糖基化修饰结构自身的理化性质尚没有高效的研究手段、需要投入大量的人力物力获得均一糖基化的研究靶点、需要合理采用高端仪器研究大分子复合物。在获得糖链的结构生物学数据之后，才能采用人工智能和人工设计分子。对这样难的靶点，早期设计和开展为FIC提供线索的体内临床试验，如抗体核素偶联诊断药物在患者体内成像，是促进FIC研发的手段之一。
中国FIC创新的问题需要从产业链条上的各个环节加以分析，包括监管、临床试验、地方政府、CRO（Contract Research Organization，医药合同研发企业）、学术团体以及金融集团共6个环节。
首先是监管环节，我国监管部门未能有效统筹，积极主动地引导原创靶点的FIC创新，始终放任仿制药和me too的重复研发和极度内卷。FIC创新药物从临床试验申请到新药生产批件审批，监管部门的职责不仅是质量监控，更重要的是鼓励指导FIC创新，为医药经济保驾护航。万亿投入在国内重复地卷 me too背后，是巨额的寻租成本，这成为创新的最大障碍。在2018年爆发的长春长生公司的百白破疫苗、狂犬病疫苗数据造假一案中，判决书（文号2019川刑初8号）披露，原国家食品药品监督管理总局副局长吴浈一人的受贿数额为2171万元。这一事件是行业逆向淘汰的典型案例，是重复研发把产品质量越卷越差的典型案例。可喜的是，中央已经高度重视全国统一大市场，也必然会带来医药全国统一大市场在监管层面的根本改变，对 me too 品种在早期临床研究阶段就合理统筹势在必行，减少重复研发造成的极大浪费。
其次，在医院临床试验环节，我国医院的优质资源未能积极主动地以原创靶点的FIC临床试验为关键。中国医院的管理是典型的垂直管理，院长对FIC的推动支持是必须的一环。医院院长在企业一窝蜂投入巨资做me too药物的大环境下，如果把主要临床资源投入到为 me too 药物的研发中去，对FIC临床试验的优先程度肯定是重视不够的。从激励机制上说，把 FIC 临床试验作为考量医院创新的指标，才是合乎国际标准的创新。我回国前任教的得克萨斯大学安德森癌症中心之所以成名，核心原因之一就是该机构勇于开展FIC创新，从而引领了全球医药创新，使得全球患者慕名而来，寻求最前沿最合理的创新诊断和治疗。
其三，从政绩和短平快的经济产值看，我国地方政府偏爱CRO企业，忽视FIC创新研发企业。由于考核原因，地方政府普遍爱好CRO产业带来的“医药经济产值”，这成为无效内卷的另一个推动者。在绩效考核上怎样取消国内CRO订单的无效内卷部分，也需要高超的艺术设计。香港恒生指数公司在2025年6月30日宣布，将对该指数编制方案进行修订，明确剔除CXO公司（涵盖全流程的各种医药外包机构），这些CXO包括委托研究机构（CRO）、委托生产机构（CMO）和委托研发生产机构（CDMO）。剔除CXO之后的恒生指数成为了一只聚焦创新药的指数，相关成份股变动已于今年9月8日实施。经过这样的改革后，也就剔除了CRO公司在地方政府扶持下上市的“政绩”。
其四，CRO企业和FIC创新企业在我国的本末倒置，扼杀了原创靶点FIC的产出。CRO公司在中国上市可获取暴利的现实，深度影响了地方财政和地方药监部门出台的政策。CRO 服务的产值膨胀，带动了地方医药经济的“产值”，再通过影响地方药监部门，哄抬了FIC的门槛和 CRO的价格，提高了新药做临床试验的成本。但是 CRO 企业本身并不产出任何能用的药品，以几百家药企一窝蜂抄的、作用于免疫细胞信号传导的肿瘤药PD1 阻断抗体为例，CRO集团明知会有高达95%的投入无法产出获批的新药，仍然把泡沫越吹越大。现在因为欧美各国强调保护本国产能和产业链，导致泡沫破灭了，当然是市场规律的必然结果，是好事。泡沫破灭之后才会有医药研发的成本合理化，尤其对FIC的早期临床试验来说，把这个阶段的成本炒作哄抬起来显然会阻碍创新。CRO公司在FIC的研发中提供“专业技术支持（如临床方案设计、数据管理）”的积极价值是作为一个提高研发效率的工具，这是国外大药企把这部分业务放在中国的原因。国外大药企不热衷于做CRO业务的原因是金融市场对CRO的估值远低于对FIC的估值。CRO环节的本质只是提供服务，并不是真正创造FIC的价值，但是目前很多研发企业因为自身没有开发FIC的能力，盲目依赖CRO公司，才导致市场的恶性循环。
其五，我国学术团体缺少独立自主推动FIC的精神力量，大家畏惧和阻扰FIC研发过程中烈火见真金的挑战。在一片学术“繁荣”的景象中，我们极少看到中国FIC的影子。学科规划在纳米材料、结构解析、信号转导、表观遗传、代谢等短平快、“产出高”的领域畸形扩张，每个领域的“帽子”人才都有数百人。学科单一和部门分割导致这么多人才实际上不了解医药创新的复杂系统。据我所知所见，有些院士在生物医药会议上提出，三年内要像DeepSeek 那样井喷般地出创新药品，这种言论就是典型的不了解临床试验需要的时间周期。如果现在没有目标为十亿美元分子级别的FIC处在临床试验阶段，那么至少要等十年以后才有可能看到出FIC药物的苗头。只有学术团体以FIC为导向，成为引领中国FIC和围绕FIC服务的急先锋，才有可能在国际舞台上为中国夺取荣誉。
目前我国高校和科研院所的“转化医学研究院”、“转化医学中心”，90%以上没有产出进入临床阶段的FIC，应该从政策和绩效考核的层面引导、促进与FIC相关的转化医学的发展。只依靠学术团体来完成FIC成药上市显然是不切实际的，但是学术团体应该积极迈出FIC早期临床试验的第一步，把主要资源用于在FIC研究中发现和解决问题，而不是为外国的FIC和“主流”研究服务，换取影响因子和泡沫。
以影响因子和数量考核生物医药创新的弊端在十年前就被指出，但是在学术团体形成利益集团之后，就产生了有意阻扰以进入临床阶段的FIC为考核指标的现象，所以就出现了一目了然、极其分裂的数据：一方面CNS的数量、“好文章”、“大文章“报道的FIC候选药物和靶点数量已经进入自然指数榜单前列，甚至超过美国；另一方面，中国的专职生物医药科技大军没有贡献几个经得起后续检验的FIC靶点和药物，即便是进入临床试验阶段的都屈指可数。最近两年我国对外授权的FIC候选药物也无一来自科研单位，帽子、位子、票子的激励模式显然已经走不下去了。学术团体阻扰和畏惧后续临床研究的原因，也正是学术浮躁、热衷表面文章、追求短平快、抵触反复推敲、报喜不报忧、数据重复性差、甚至人为造假这些顽疾。只有像欧美科研单位那样常态性地输出经得起临床试验重复和考验的FIC候选靶点和药物，我国从业人员才能赢得国际范围内的长久尊重。
其六，我国医药金融业追求短期套利，缺少长期医药资本。金融集团遵循市场规律，但从创新的角度评价金融集团，还是要看它投资的效果。如果投资人投入了万亿血本，产出的企业还是去替外国药企代理CAR- T 或者减肥神药，和国内一窝蜂抄同类“神药”的企业去卷，显然不利于市场的良性循环。解放初期时，我国走仿制和me too路线是在贫穷落后的面貌下走国产替代，解决无药可用的问题，有其当时的合理性和必要性。但现在，金融资本浪费资源把me too 药物在中国作为“新药”再做一遍时，我们已经看到了商业产出的数据和不可行性。以 me  too 为主要路线，希望能够产出巨额回报的 me better药物的策略，数据说明实际结果是适得其反的。虽然天然存在的药物靶点本身不受专利保护，理论上做出针对同样靶点的me too、me better药物并不违反专利法，但是多数 me too 能做到药物等效已经不易，过去二十年花费万亿投入，只出了泽布替尼一个 me better药，并且其研发成本接近外国药企巨头原创靶点的FIC新药研发的成本。现在人工智能应用于药物研发后，外国药企在给原创靶点的FIC药物申请专利时，可以广泛布局，大量合成先导药物文库并以生物实验筛选数据支持专利申请，从而消灭有人模仿的可能性。一些金融、投资机构对 me too 药物的偏爱，显然是想避免 FIC 只有 10%成功率的高风险，并且实际上有不少人在期望用反市场化的行为获得特权批准和保护。好在可喜的是，在全国统一大市场的布局下，这些不良的投资套现行为可以提前被及时发现和终止。但是FIC“10% 成功率、高资金消耗”的特点对资本的现实压力（如中小药企难以承担FIC研发成本）仍旧是客观存在的，谁来承担这样的高风险？以我之见，我国可以借鉴国外的经验，在FIC的早期临床试验阶段通过纳斯达克等金融证券市场培育中小药企，在临床二期取得显著疗效后，由医药巨头和医药资本接手，承担后续风险。
只有从上述的政、产、学、研、用的全链条激励 FIC，中国才能有屠呦呦和顾方舟式的FIC成果。如果我们复盘青蒿素和糖丸疫苗的成功案例，在那样困难的条件下，国家实现了复杂系统创新所必须的灵活沟通和有效管理。为了防范部门分割的弊端，党和国家领导人给予了亲切的关怀和支持，如青蒿素的“523”任务，是中国领导人应越南政府的请求，委托国家科委和解放军总后勤部领导的军工项目；为了研发脊髓灰质炎疫苗，周恩来总理亲临昆明看望在实验室第一线工作的顾方舟。今天，如果我们从系统工程的角度破除部门分割的顽疾，在每个环节对 FIC进行激励，一定会推动 FIC像雨后春笋那样增长，在临床试验中产生出一批年销售十亿美元的创新药品。假使全国一盘棋，再合理利用人工智能和大数据管理的得力武器，在早期就进行合理设计，在有几家 me too药物品种已经完全能够满足产能和市场需求之后，就立即公示宣布停止对其他me too药物的受理，那么就容易避免万亿投入的浪费。而在国家政策层面上，对进入FIC早期临床试验的成绩就应该给予绩效考核、资源投入、荣誉导向上的激励和支持。目前众多初创药企在完成早期临床试验后，在对外授权时只寻求首付“落袋为安”，原因是无力支持持续研发以夺取全球市场，这一现象需要通过资本巨头扶植类似日本第一三共那样的具备全球推广能力的药企，在企业精神和企业产品全面打入发达国家之后，这类头部企业自然也会继续带动国内的市场份额。

注：本文封面图片来自版权图库，转载使用可能引发版权纠纷。

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