妻子不幸患上卵巢癌，这名前军医开始用病毒感染细胞去“轰炸”肿瘤 | 李斌
李斌约 10 分钟大家好，我是李斌，来自上海市免疫学研究所，很高兴有这次机会跟大家见面。今天我分享的是CAR-T的故事。
大家第一反应可能是什么是CAR-T？在跟大家讲什么是CAR-T之前，我想讲一些相关的有意思的故事。
上图是一部热播的电影，看了这部电影，我想大家可能有很多感触。
因为这部电影讲的是大家最关心的医疗问题，而医疗同时也是社会治疗的热点。特别是这个电影讲的是怎么治疗慢性白血病的故事。
实际上癌症无论在医疗界还是科研界都是我们长期努力，希望攻克的方向。肿瘤最大的问题，简单讲就是劳民伤财。
每个家庭里或者社会上，如果有人得了肿瘤，最怕的就是肿瘤治疗、复发，以及可能伴随的很多疾病问题。
而我们最关心的就是肿瘤能不能够被治愈。目前如果得了肿瘤，常规的方法不外乎三板斧：手术切除、放疗、化疗，或者它们的结合。
在好的三甲医院，主任医生就会跟你提出这几种治疗方法。如果有的病人比较幸运，发现得比较早，通过手术切除也许就可以治疗。
不同肿瘤根据不同的特点，可能要结合放疗和化疗进行治疗。但最怕的就是这些方法都没有奏效。特别是如果肿瘤扩散了，或者复发了，将是很难解决的问题。
我今天要跟大家讲的，就是除了上面三个方法之外，跟免疫系统，跟我们个体密切相关的免疫疗法。
什么是免疫系统？每个人实际上都有一个免疫系统，免疫系统最基本的能力就是识别自我和非我。
能不能利用免疫系统的这个特点来治疗肿瘤呢？虽然理论上可行，但又是很难的一件事，为什么？
因为肿瘤来自我们自身——就是说它是我们自体，所以免疫系统是很难识别的。但另一方面肿瘤也是非我，因为肿瘤细胞毕竟是突变的细胞，有很多和正常细胞不一样的地方。
这些特性会给我们一些非常难得的机会。科学家们和临床医生们利用这种特性，尝试了各种各样的办法，希望能够治愈肿瘤。
而我今天讲的CAR-T，实际上就是利用这种特性的方法。
回溯到一百多年以前，上图中是一位美国纽约的医生，他本科毕业于耶鲁大学，后来在哈佛医学院念临床，再后来到了纽约做外科医生。在外科实践过程中，他发现自己第二个被链球菌感染的病人，感染过程中肿瘤肉瘤反而变得越来越小。
他意识到也许这个感染能提供治疗肿瘤的方法——即感染唤醒了免疫防御，我们就能靠感染免疫。
他用了两种不一样的细菌结合，最初用活的细菌，毒性很大，于是后面就用了一些灭活的细菌，用他的名字命名为Coley毒素。Coley毒素成功治疗了几百例病人。
但是这种毒素只对有的病人有效果，对有的病人却没有效果。当时也不知道什么原因，随着他去世，这个方法再也没有得到推广，后来被更加标准化的化疗所替代了。
半个世纪以来，免疫学一直在发展，包括发现了跟CAR-T直接相关的T细胞和B细胞。
另外还有一些很重要的发现。比如上世纪70年代，美国肿瘤中心的科学家们，发现了可以利用骨髓移植的方法，用非血缘关系的T细胞治疗肿瘤，是证明了T细胞可以杀伤肿瘤的经典案例。
说到T细胞，大家可能好奇它是从哪里来的。这个T是从英文里来的，上图是一张典型的免疫系统的图。胸腺的英文叫Thymus，取其第一个字母，所以叫T细胞。它有很多功能，其中一个功能就是杀伤功能。
另一方面免疫系统还有一些可以产生抗体的B细胞。CAR-T实际上利用的就是T细胞和B细胞的特点。
B细胞可以产生抗体，这个抗体可以识别它的抗原，T细胞才可以杀伤肿瘤，把这两个特点结合起来就可以治疗肿瘤了。这是一位天才的以色列的病理学家发现的。
上图是一个简单的图例，即B细胞产生的抗体的主要功能就是特异性识别。
如果肿瘤细胞，有表达一个特异的蛋白，能够被B细胞产生的抗体特异识别，利用这个特性，就可以把T细胞导向肿瘤细胞，起到杀伤的功能。
T细胞就像一个车厢，它需要前面的车头把它带到肿瘤的部位，简单来讲这就是CAR-T的主要原理，但实际上真正原理要比这复杂得多。
上图就是刚才提到的把CAR和T结合起来的以色列科学家——Dr. Zelig Esshar，是他最初提出设想希望能够结合两个优势，即B细胞产生抗体的特异性识别的优势和T细胞的杀伤优势，组成一个嵌合的受体，把T细胞导向杀伤肿瘤。
但这里面有很多技术性的挑战。比如说怎么把CAR放到T细胞里面去。
上图用图示的方式表示了CAR上的抗体可以装到T细胞。但是怎么装，是有很多技术性挑战的。
有一个临床科学家叫Carl June实现了这一点，并真正把其应用到了临床上。为什么他能够做到这一点？
他是在宾西法尼亚医学院病理系，即我以前工作的地方。他曾是部队的军医，为了解决冷战时核武器的杀伤，所以研究核辐射。
后来冷战结束了，他就开始攻克艾滋病感染的问题，所以他对艾滋病毒感染T细胞非常了解，他就利用了艾滋病毒感染T细胞的特性。
因为艾滋病毒是直接感染T细胞，在体细胞里面生存。于是他把这个病毒改造以后，装上CAR，就可以把CAR导入T细胞里。
另一方面T细胞像炸弹一样，要杀伤肿瘤，需要很多这样的细胞。这有点像活的药物，可以让T细胞在体外大量地扩增，这也是他在实验室掌握的手段。
那么他本来是学病毒的，为什么会对肿瘤感兴趣？他夫人41岁的时候，不幸得了卵巢癌，经过各种各样的方法治疗，5年后还是去世了。
另外他还有一个助理，也是我们当时一起合作的助理教授，得了胰腺癌。大家知道胰腺癌是癌症之王，是实体瘤，很难攻克，所以他就下决心希望能够把这个方法，用到肿瘤里面去。
他山之石，可以攻玉。虽然免疫学最初能识别自我和非我也是从抗感染而开始的，但是现在我们希望把以前的发现用到抗肿瘤免疫里去。
他和临床合作，把CAR装到T里面，然后大量的扩增，挽救了很多白血病病人。
上图这个小孩叫艾米莉，她五岁的时候得了白血病，后来经过了治疗，可以看到她的头发在治疗过程中也掉了。
治疗中有很多副作用，但是更可怕的是她复发了，就是说没有更好的药可以治疗她这种白血病。
但后来用细胞治疗的方法，把她的白血病从不可治的一种疾病变成了一种可治的疾病。我觉得这也就是CAR-T治疗最神奇的地方，就是把不可能变成可能。
这种治疗是一种免疫疗法，也是一种活细胞疗法。跟以前的药物疗法不太一样，药物毕竟是死的，而细胞是活的，它回收到体内以后，利用这个CAR可以特异地识别这些白血病癌细胞，然后把癌细胞杀死。
艾米莉经过细胞治疗后癌细胞看不见了。五年后，她身上依然看不到癌细胞。后来她还得到了奥巴马的接见。
但实际上背后的英雄是Carl June和他的基础临床团队，当然这其中还有许多其他科学家的工作。
2017年美国的医药管理局，批准了CAR-T作为一种可以治病救人的正式疗法。很多小朋友，特别是得了B细胞白血病小朋友，就被这种疗法治愈了。
以上就是第一部分关于CAR-T的免疫疗法。
现在，中国的医药管理局至少批准了四种可以在临床上做的CAR-T（临床试验）。
前面介绍了CAR-T能治疗白血病，但是除了白血病，我们知道还有很多种肿瘤，包括前面说的Carl June的夫人，她得的是卵巢癌，还有他的助理得的胰腺癌。
这些实体瘤有没有办法可以治愈？即能不能用CAR-T的方法或者其他免疫学的方法呢？这目前还存在很多挑战。
尽管现在有很多尝试，但仍面临许多困难。一方面实体瘤很难找到，不像B细胞有特异的细胞表面蛋白CD19，抗原就能特异地识别它和B细胞。
但现在也有各种各样的方法，通过大规模的测序，通过计算机预测，我们可以找到这样的抗原。
另一方面在实体瘤的体内，扩增的T细胞能不能到达那里？到那里能不能杀伤它肿瘤环境？其他的细胞会不会阻止这种杀伤？存在很多的挑战。面对这些挑战，我们需要更多的研究。
但也有成功的例子，上图是在纽约时报上报道的，也在《自然医学》上面有数据报道的，美国国立卫生研究院一个外科医生叫Rosenberg治愈的一个乳腺癌转移的癌症患者。
途中黄色箭头指出，乳腺癌已经扩散到各个地方，用现在常规的方法是无法治疗的。
于是他们就利用T细胞，首先找到前面说的突变的、非我的东西。再利用计算机大规模的测序、预测，然后找到能够识别突变的特异的杀伤性T细胞炸弹，把这种炸弹在体外大量扩增，这都涉及到一些非常有挑战性的技术，大量扩散以后，回收到体内。
很神奇，这个病人22个月以后再也没有看到任何的肿瘤细胞。
这个治疗方法非常神奇，特别是有些肿瘤细胞已经扩散到很多地方，不是每个肿瘤细胞都能被T细胞识别，为什么也可以全部被杀死。
这对病人当然是个很好的治疗方法，我觉得也是我们科研的魅力所在。
这是一个乳腺癌的例子。那么这种疗法能不能用到其他的肿瘤，特别是现在难以治愈的，比如大家都很怕的胰腺癌、胆管癌等。还有中国发病率比较高的肿瘤，像胃癌，和发病率最高的肺癌？都还需要进一步的研究。
我们日后希望现在发现的这些原理，最终可以治疗所有的实体瘤，把实体瘤从绝症变成可以治愈的疾病。
我们的课题组也是一直围绕机理在做一些基础的科研，我们的思路借助了中国的一些传统智慧，如“上医医未病”。还有一种，即我们针对的不是不断突变的肿瘤，而是我们的免疫系统。
简单来讲，肿瘤是不断突变的，像孙悟空能72变，以前我们的策略是希望有一个炼丹炉，把它们控制住，全杀死。但大家都知道，在太上老君的炼丹炉炼了七七四十九天以后，孙悟空却炼出火眼金睛，最后跑掉了。肿瘤突变以后，它已经难以控制。
因此我们想能不能利用免疫系统，通过调节免疫，像如来佛的手，使孙悟空就算一个跟头翻十万八千里，也翻不出你的手掌心。这样大家就能够带瘤生存，或者与癌和平共处，把它变成慢性病，这是我们想做的事情。
我们也利用肿瘤微环境的单细胞测序，利用炎症驱动肿瘤的调节，从各个方面在努力。
上图是我们的课题组，实际上除了基础的人员以外，还有很多临床医生。
肿瘤是非常有挑战的课题，这里面有很多值得研究的地方。希望我们经过十年或者二十年的共同努力，能够把肿瘤变成慢性病。虽然进步有时候非常慢，但有时候又非常快，我们不知道哪一天突破就会发生。
这需要我们大家的努力，也需要最优秀的学生，最优秀的科研人员和最优秀的临床医生，在实践中还需要企业家和政府管理者的共同参与。然后我们一起把这种新的疗法真正用到病人的身上，解决社会的痛点。
真正的药神不是一个人或者两个人，而是大家在一起合作的结果，也是社会进步的推动，让我们把以前的不可能逐渐变成可能。
我希望有更多年轻的小朋友加入能到我们的团队，免疫学是一个非常神奇的学科，但是需要大家把基础打好。
谢谢大家！