《自然-生物技术》新文上线：优化表观编辑器设计以实现非人灵长类体内PCSK9的持久沉默

研究背景

      表观基因编辑不改变DNA序列，通过编辑表观修饰就能长期调控基因表达，被视为更安全的基因治疗策略，在常见病领域具有广阔的应用前景。然而，表观遗传编辑技术仍面临其核心挑战，即如何维持调控效果的长期稳定性。表观遗传修饰具有动态可逆的特性，尤其是在细胞分裂和分化的过程中，这些人工建立的修饰可能会被稀释或重置。因此，深入探索并优化表观遗传编辑工具，并从多层面揭示其长效作用的深层机制，将是推动该技术从早期研发走向临床应用的关键。

结果与展望

      本研究通过系统性优化效应元件、靶向元件和结构，开发了高效的表观编辑工具EpiReg-T，在小鼠体内将抑制效率从64%提高到98%（图1a,b）。EpiReg-T利用TALE靶向，通过脂质纳米颗粒递送单mRNA组分，就可以实现目标基因精准且高效的抑制。与CRISPR靶向相比，EpiReg-T不需要gRNA，在低剂量下显著提升了药效，并且大幅降低了药物成本。

      团队在非人灵长类动物中对EpiReg-T进行了测试。研究发现，在2.25mg/kg的剂量下，单次给药便可实现约90%的PCSK9抑制和约60%的LDL-C降低。在长达343天的持续跟踪后，药效维持稳定（图1c）。在0.75mg/kg和1.5mg/kg的较低剂量下，团队测试了重复给药的可行性，重复给药并未引起严重的肝损伤，给药导致瞬时ALT和AST上升，在7天后恢复至基线水平，安全性良好。

      在分子机制层面，研究团队在细胞、小鼠和非人灵长类进行了系统性研究，并得出了一致性结论：在靶向位点，DNA甲基化和H3K27me3水平显著升高，而H3K4me3、H3K9ac和H3K27ac等激活型修饰的水平则显著下降（图1d,e）。研究团队也在全基因组范围以及根据序列同源性预测的潜在脱靶位点进行了分析，结果未发现由EpiReg-T引发的显著脱靶效应（图1f,g）。

图1. 表观编辑器的优化以及非人灵长类体内的药效和脱靶。（a-b）表观编辑器的优化结果。（c）EpiReg-T在非人灵长类体内的药效结果。（d）给药253天后非人灵长类肝脏样本甲基化结果。（e）给药253天后非人灵长类肝脏样本组蛋白修饰结果。（f）转录组和全基因组甲基化交叉分析。（g）相似序列位点的转录脱靶分析。

      本研究从多角度优化了表观编辑器，在非人灵长类动物中通过单次给药对PCSK9实现了长达一年的高效调控，对家族性高胆固醇血症等代谢疾病的治疗具有借鉴意义。本研究揭示了长效表观调控中DNA甲基化与组蛋白修饰的协同作用，验证了EpiReg-T在精准靶向、安全性及可逆性方面的优异特性，有望推动更多疾病的表观基因疗法的开发。

作者简介

      中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周昌阳研究员、孙怡迪研究员和安徽医科大学第一附属医院的谢峻教授为本文通讯作者，益杰立科（上海）生物科技有限公司毛少帅、彭文博、冯争艳、陈阳、孙晶和安徽医科大学第一附属医院陈海婷为共同第一作者。益杰立科致力于开发新一代安全、可控的表观编辑工具，并将其应用于代谢相关和其他常见病靶点，有希望通过一次性给药实现长效的基因调控。

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