《自然》子刊：中国科学家揭开肝癌转移新机制！这些细胞变身肿瘤的“能量工厂”
学术经纬约 3 分钟在肝癌研究领域，一个长期未解的谜题始终困扰着科学家：为何肿瘤组织中的乙酸浓度显著高于血液？这种结构简单的分子，却是癌细胞合成乙酰辅酶A的关键前体，而高水平的乙酰辅酶A正是转移性癌症的重要代谢特征。
近日，一项发表在《自然·代谢》（Nature Metabolism）的研究终于揭开了这一谜团——肿瘤相关巨噬细胞（TAM），在癌细胞的“诱导”下，化身成为其提供燃料的“乙酸工厂”。中国科学院上海营养与健康研究所鲁明研究员、复旦大学附属华山医院钦伦秀教授和朱文伟副主任医师为论文的共同通讯作者。
长期以来，科学家们观察到转移性癌细胞普遍具有升高的乙酰辅酶A水平。乙酰辅酶A不仅是能量与物质代谢的中心分子，也充当调控基因表达的表观遗传“开关”。为了维持这种促转移的代谢状态，癌细胞需大量获取其直接前体——乙酸。然而，肿瘤组织中乙酸浓度远高于血液，这一现象提示乙酸存在肿瘤组织局部来源，但其具体来源一直未明。
在这篇研究中，研究人员对肝癌微环境中不同的原代免疫细胞和基质细胞进行筛选，并利用体内清除实验和体外诱导的TAM进行分析验证，确认肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中促进肝癌细胞乙酸水平升高的主要来源。实验结果显示，这些巨噬细胞能够主动分泌乙酸，从而促进肝癌细胞内乙酸的积累；相反，在动物模型中清除TAM，可显著降低肿瘤细胞内乙酸水平，证实了其关键作用。
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在机制层面，该研究描绘出一条完整的代谢互作通路：肝癌细胞分泌的乳酸作为起始信号，激活TAM内的脂质过氧化反应；随后，乳酸通过提高活性氧（ROS）水平并激活TAM内的乙醛脱氢酶2（ALDH2）这一关键酶，将脂质过氧化产物转化为乙酸并释放到微环境中。癌细胞再摄取这些乙酸用于合成乙酰辅酶A，进而通过组蛋白乙酰化等表观遗传修饰，诱导上皮-间质转化（EMT），最终促进肿瘤转移。
该通路的病理学意义在多层次实验中得到了充分验证。在体外，抑制TAM的ALDH2活性或脂质过氧化过程，均能阻断其促进癌细胞迁移的作用；在体内动物模型中，髓系细胞特异性敲除Aldh2基因可显著降低肿瘤内乙酸水平，并减少肺转移灶的形成。此外，在人肝癌组织样本中，ALDH2阳性巨噬细胞的浸润程度与肿瘤细胞组蛋白乙酰化水平呈显著正相关，进一步支持该机制的临床相关性。
综上，这项研究系统揭示了肿瘤细胞与TAM之间通过“乳酸–脂质过氧化–乙酸轴”形成的代谢互作关系，明确了巨噬细胞作为功能性“乙酸储库”在肝癌转移中的核心作用。这一发现不仅为理解肿瘤微环境的代谢调控提供了全新的理论框架，也将脂质过氧化–ALDH2通路确立为潜在的治疗靶点，为开发阻断肝癌转移的新型策略奠定了坚实的科学基础。
参考资料：
[1] Shen, L., Wang, S., Gao, C. et al. Tumour-associated macrophages serve as an acetate reservoir to drive hepatocellular carcinoma metastasis. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01393-9
[2] Lactate–acetate interaction between tumor-associated macrophages and cancer cells drives hepatocellular carcinoma metastasis. Retrieved October 22nd, 2025, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1102710
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