日本大力投入干细胞疗法，医学突破或在眼前

原文作者：Smriti Mallapaty

本篇《自然》长文共5520字，干货满满，预计阅读时间17分钟，时间不够建议可以先“浮窗”或者收藏哦。

诱导多能干细胞正被测试治疗失明、瘫痪、帕金森病等疾病。相应审批可能指日可待。

日本目前处处可见一场医疗革命即将来临的迹象。洁白锃亮的机器人照料着一盘盘培养中的细胞，一排排的培养箱在崭新的研究设施中嗡嗡作响，铺着绒制地毯、装修颇为奢华的一家医院已准备迎接第一批病人。

基于干细胞科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）获得诺贝尔奖的研究工作，日本各地的研究人员们正在将细胞制成条状的视网膜、片状的心肌或团状的神经，以期治疗失明、修复心脏和逆转神经退行性变。早期的临床试验结果（其中一些近期刚刚公布）表明，这些细胞可能对治疗帕金森病和脊髓损伤等疾病确有疗效。

许多人表示，经过近二十年的努力和挫折之后，目前日本正处在将这些治疗方法推向市场的前沿。

山中伸弥目前在京都大学运行一家实验室，他曾在2006年发现，成体细胞可被重新编程至类似于胚胎的状态，在此状态下其几乎能够变成任意一种组织[1]。山中伸弥凭借诱导多能干细胞（即iPS细胞）赢得了2012年诺贝尔生理学或医学奖，并借此取得了超级明星的地位。该成果已然成为日本全球科学抱负的象征。

日本政府已在再生医学的研发上投入了超过1100亿日元（按当前汇率约合7.6亿美元），此外来自私人资助者、组织和公司亦已投入数十亿。“人们觉得‘我们现在可以治疗任何不治之症了’”，藤田医科大学羽田诊所的主任榛村重人（Shigeto Shimmura） 说。“当时这被大肆宣传。”

科学家们发起了多项临床试验，也创立了一些初创企业。大型生物技术公司纷纷涌入这一领域，在相关制造中心投入更多资金。现在，医疗机构正为迎接来自日本国内外的大量患者进行准备工作。“日本的再生医学领域正在发生翻天覆地的变化。”日本神户市立神户眼科中心医院的眼科医生、生物技术公司Vision Care总裁高桥政代（Masayo Takahashi）说。她于2014年成为使用iPS细胞来源的细胞对患者进行治疗的第一人。

全球有60多项iPS细胞的临床试验正在进行中，其中近三分之一都集中在日本。这些治疗的安全性已得到证实，而且有迹象表明其可让患者获益。此外，该技术一直在迅速改进，榛村重人说。受益于一项适用于再生医学的快速审批流程，日本可能成为第一个批准基于iPS细胞治疗的国家。其中与帕金森病相关的细胞治疗可能在一年内获批。

但目前上述技术仍有待批准，且其成本高昂，尚无大型临床试验支持其能带来显著临床获益，对其安全性的担忧可能仍会降低公众尝试此类治疗的意愿。“我们正在努力认识这些iPS细胞在临床治疗中的潜在价值和局限性。”榛村说。

重见光明

山中伸弥的iPS细胞有望绕开十年来一直威胁着胚胎干细胞潜在应用的生物伦理僵局。因为iPS细胞的生成无需破坏人类胚胎，所以就伦理而言它们并不那么令人担忧。此外，由于它们可以由需要治疗的患者的细胞制成，因此由它们制成的可移植组织在移植后有望无需使用免疫抑制药物。

高桥政代于2014年测试了这一概念。她从一名患有黄斑变性（一种可持续恶化的眼部疾病）的70岁女性患者身上提取皮肤细胞，并使用类似于山中申弥所设计和改进的实验方案，将这些细胞引导到更年轻、更柔韧的状态。高桥政代说，由此产生的iPS细胞随后继续生长，形成了薄片状的视网膜细胞，并被移植到该位患者的眼睛中，这些细胞在患者眼内已存活了十年，并避免了该患者视力的进一步丧失。

然而，这一治疗方法在实际操作上具有一定的局限性。来源于自体细胞的细胞治疗颇为耗时且成本高昂，而且需要侵入性手术才能将研究者们制作的大体积细胞片植入体内。高桥说，她选择这种方法是为了尽可能确保临床获益，即向世界展示实现利用iPS细胞进行治疗的可能性。该方法被设计为“科学层面上的优化治疗方法”。

但高桥政代想进一步建立商业层面上可行的治疗方法。这意味着需要改变原有方法，即把细胞来源改为可大规模量产的供体，并找到侵入性较小的方法来将它们植入眼内。

高桥政代及其团队起初尝试在视网膜下方注射一群供体来源的细胞，这样一来它们可能会在此自发形成片状组织。但研究人员不太能控制细胞生长的位置。而后他们尝试着培养2厘米长、200微米厚的细胞条，并利用一根管子以及眼球上的一个小切口，将其中数根细胞条滑至视网膜处，以期其能扩展成片状。

发表于3月的研究结果表明，在接受治疗的3位患者中，被移植的细胞在术后一年内均成功存活，并且对人体安全[2]。但治疗获益的迹象效果不一。3位患者中的一人说，这是她十年以来第一次能看清丈夫的脸，但只能通过她眼球中接受细胞移植的那一小块区域看见。

这个困难可能缘于视网膜具有对细胞再生的自然抵抗性。但眼睛的其他部位也许能从细胞疗法中获益更多：角膜是眼球上能让光线穿透的一层透明覆盖层，它依赖于一群干细胞维持其存在，并一直在被重建。

大阪大学的眼科医生西田幸二（Kohji Nishida）和同事于11月份发表了将供体iPS细胞来源的移植物移植给4位患者的临床研究结果，这4位患者自身负责构筑角膜的干细胞均出现了耗竭情况，而这种情况会导致角膜疤痕的形成以及视力障碍。术后这4位患者中有3位的视力得到了持续性改善[3]。

此后西田幸二成立了一家名为Raymei的初创公司，该公司计划启动更大规模的临床试验，并计划在三年内获得正式批准。“下一轮临床试验至关重要。”他说。

大脑与脊背

神经组织的再生一直以来都是人们希望借助iPS 细胞解决的重大目标之一，但达成这一目标向来颇具挑战性。高桥政代的丈夫高桥淳（Jun Takahashi）有一间办公室，里面摆满了大象的雕像以及一套颇具气势的真人大小的海军蓝武士盔甲，他说，“好给我的实验室鼓鼓劲。”

高桥淳是一名神经外科医生，同时也是京都大学iPS细胞研究和应用中心（CiRA）的主任。该研究中心由山中伸弥建立，致力于iPS细胞的有关研究。

高桥淳曾于2018年领导了一项利用供体来源的iPS细胞治疗帕金森病（一种影响运动功能的脑部退行性疾病）的临床试验。该团队将500至1000万个被诱导至类似神经祖细胞状态的iPS细胞注射到7位该病患者的左右大脑半球中。

根据近期发布的试验结果，至少有4人在治疗两年后得到了显著的症状改善，例如震颤和运动性强直的减轻[4]。其中一人原本日常生活需要他人帮助，现已能够在不服用常规治疗药物的情况下独立生活。另一项纳入了12位帕金森病患者的临床试验，采用的则是源自胚胎干细胞的神经祖细胞。该试验同样显示，平均而言，细胞移植后18个月时患者的运动功能得到中度改善[5]。知道该类治疗能够起效，让高桥淳放下心来。

但与妻子不同，他还没有成立公司以研发生产细胞和实施手术的有关技术。相反，他将相关知识传授给了总部位于日本大阪的住友制药公司。他说：“作为科学家，我对此挺满足。”现在他已将注意力转移到了开发治疗中风的细胞疗法。

东京庆应义塾大学的干细胞科学家冈野荣之（Hideyuki Okano）展示了iPS细胞的另一种潜在应用方式。2019年至2023年期间，他和他的同事使用供体来源的iPS细胞治疗了四位脊髓损伤患者。研究人员在3月的新闻发布会上展示了尚未经过同行评议的初步研究结果。该研究表明其中一位原本瘫痪的患者现在可以独立站立，并正在学习步行。另一位患者可以移动他的一部分手臂和腿部的肌肉，但还无法站立。另外两位患者则未见实质性改善。

类似的临床试验也在日本境外进行，其中部分试验所涉的参与者人数要比日本的临床试验多得多。但与其他地区不同的是，此类治疗在日本获得批准相对容易，美国西达赛奈医疗中心的干细胞研究员Clive Svendsen说。日本曾于2013年推出了一个审批系统，如果再生医学产品被证实不存在重大安全问题并且可能有效，就可以经由该审批系统获得有条件的批准。

治疗可以由公司提供，而相应费用则主要由国家卫生系统承担。但这些公司必须持续收集治疗安全性和有效性的相关数据，以获取完全的临床批准。

一些研究人员对日本的这一快速审批流程以及相关程序表示担忧。根据该审批机制获得有条件的批准的四种产品中，已有两种产品的批准在去年被撤回：一种涉及将大腿肌肉来源的细胞移植至心脏，另一种是针对位于四肢狭窄动脉的溃疡的基因治疗。前者在上市近十年后被拒绝予以正式批准，原因是它未能显示出临床获益。后者在获得有条件批准约五年后被撤回，原因是后期监测数据未能复现早期临床试验中观察到的结果。

日本名户谷医院的骨科医生川口宏志（Hiroshi Kawaguchi）表示，他担心快速审批流程会将成本负担从原本必须开展大规模临床试验的制药公司转移至公共保险公司，使得这些公共保险公司需要为昂贵且未经证实的治疗支付费用。日本厚生劳动省去年也发布了指导性文件对此加以澄清，强调有条件的批准不应成为各家公司的最终目标。

对于日本这一针对罕的或不太有治疗选择的疾病的快速审批流程，其他人倒不太担心。“为了快速促进这个领域向前发展，你将不可避免地要冒某些方面的风险。”Svendsen说。“我在日本看到的情况是颇为合理的，他们也正在制定合适的法规”。

让iPS细胞惠及更多人

即使尚未获得批准，该行业预计未来对这些细胞治疗的需求将会很高，因而正在进行相应产能的建设。住友制药于2018年完成其称为世界上首个供体来源iPS细胞产品制造设施的建设。这座位于大阪的建筑设施看起来像一个悬浮于半空的巨大银盒子。该设施于2020年首次交付了一批移植用细胞，以用于高桥淳的帕金森病临床试验中第四名参与者的移植。该公司还为在美国进行的两项早期帕金森病临床试验提供支持。

高桥政代为她的黄斑变性细胞治疗选择了一种更方便的制造模型：一个形似拥有壮硕肌肉的白色双臂机器人。在机器学习的支持下，它可以在细胞移植前的准备阶段通过显微镜检查细胞的生长进度。它在4个月内能够产生足以进行800多次独立治疗的细胞。

该机器人是高桥政代与位于日本神户的RIKEN生物系统动力学研究中心的计算生物学家高桥恒一（与高桥淳或高桥政代无亲属关系）共同开发的。该机器人可确保在实验室中所开发出的细胞培养技术能够在任何地方复现，从而避免了交付细胞的过程所带来的物流不确定性。“能够轻松将我们的治疗方法推广到世界。”高桥政代说，她希望能与日本和亚洲各地的研究团队合作。

但对许多人来说，iPS细胞治疗的目标是回到理想版本的自体移植。这样的移植将能够降低排斥反应的发生风险，并避免免疫抑制药物的长期使用。高桥淳说，它们还可以解决一些已被提出的道德担忧，例如向某个人的大脑中移植来自另一个人的神经元可能改变受者身份。“我们的目标还是实现自体移植。”他说。

根据致力于干细胞相关服务的美国卡彭特咨询公司总裁Melissa Carpenter的分析，全球在临床试验中接受iPS细胞来源产品的680多人中，仅11人接受自体移植。Carpenter说，实际的移植接受者人数可能比这个数据更多，因为许多公司还没有披露数据。

但通常情况下，公司不会优先考虑自体移植这一治疗技术路线，因为此类治疗生产成本太高。CiRA基金会的一个项目正试图改变这种状况。藏身大阪的一栋高层建筑中的myiPS项目，旨在以每位患者100万日元的价格制造自体iPS细胞，比目前的其他同类产品便宜得多。

在这座建于2024年的新设施的某一层中，四台细胞培养机置于玻璃墙后。每一台机器都能在约一个月内将来自患者本人的成体细胞转化为足够进行个性化治疗的iPS细胞。

该房间在设计上可容纳48台细胞培养机，隔壁房间还可再容纳150台。该项目的负责人塚原正义（Masayoshi Tsukahara）相信，该基金会将在今年6月之前在自体细胞制造上实现上述100万日元的价格目标，但将细胞分化为所需的细胞类型仍要继续花费数百万日元。下一个目标是将总价降至500万日元。

安全第一

研究人员说，干细胞治疗目前已被证明是安全的。榛村重人表示，尽管人们担心iPS细胞的产生过程可能会使这些细胞容易变成癌细胞，但现已在iPS细胞的成熟过程中建立了一定的保护措施，以确保移植体中没有多能细胞的残留，而且用于移植的细胞也已经过致癌基因突变的筛查。

“值得注意的是，在所有接受移植的患者中，我们均未发现与该移植产品相关的严重不良事件。”Carpenter说，这里所指的是全球范围内经监管机构批准的临床试验的研究结果。尽管如此，恐惧仍然存在。被移植细胞中的任何异常都要经过双重和三重检查。

近期的一个恐慌涉及一项由榛村重人所领导的临床试验，该临床试验中一名73岁的男性为治疗某种眼部肿胀，接受了供体iPS细胞来源的移植体以替换角膜内皮的细胞。治疗被证明安全，该患者的视力不再像原先那么模糊，但榛村重人不得不突然结束这一研究。

该患者所用的iPS细胞来自CiRA基金会，当时被证明不存在已知的致癌突变。细胞被诱导为角膜内皮细胞后的基因组测序也无异常。但就在移植前进行的一次测序提示EP300基因缺失，这是一种被认为可致瘤的变化[6]。榛村重人团队的调查研究显示并未发生与该突变相关的不良事件，实验室中的研究也表明含有该突变的细胞并不更容易形成肿瘤。

监管机构现在可能会要求所有临床试验在进行移植前都要对细胞进行全基因组测序。“保证安全总是好的。”榛村重人说。但他补充说，研究人员和监管机构需要合作“以弄清楚如何处理这些微小突变。”

医疗旅行

风险很高，成本同样也很高。高桥政代的公司计划在更大规模的临床试验后为其黄斑变性的细胞治疗寻求监管部门的批准。但在此之前，她计划与临床医生合作，通过一项政府计划开始实施治疗，该计划将要求患者个人而非国家卫生系统来支付大部分治疗费用。这样的治疗有人估计在1000万日元左右，因而可能仅适用于富裕的日本人和医疗游客。高桥政代也在考虑是否可以让私人健康保险涵盖该治疗的费用。

第一个能够开始提供这些先进治疗的医疗设施是榛村重人所在的藤田医科大学羽田诊所。该机构设施豪华，距离东京羽田国际机场仅一站火车。

该诊所的眼科医生小泽洋子（Yoko Ozawa）正与高桥政代合作并寻找潜在患者。她相信对iPS细胞的大量投资终将得到回报。她说，人们一开始可能会犹豫是否应接受这种治疗。“但在几个成功的案例之后，会有更多人接受的。”