从无药可治，到100%患者维持运动能力超7年！新药研发如何“改写”这类患者的人生

每50个人中，就有一个人的体内隐藏着可能致命的运动神经元存活（SMN）基因突变。该基因是维持人类运动神经元存活的关键。一旦该基因功能丧失，就会引发SMA——脊髓性肌萎缩症。这是一种严重的遗传性神经肌肉疾病。病情较重的患者会逐渐丧失呼吸与吞咽能力，甚至因此死亡。

事实上，SMA长期居于2岁以下婴幼儿遗传病致死原因的首位。在过去，针对SMA的特效药物几乎空白，临床上主要依赖支持治疗与辅助通气等手段提升患者生活质量。但这并不能延缓疾病的进展，许多患儿只能在全身肌肉不断萎缩的过程中，无助地面对生命逐渐消逝。

近10年来，这一临床困境终于迎来转机。随着三款SMA创新疗法相继获批，SMA患者及其家庭看到了新的曙光。同时，为实现更好的治疗效果，当下全球范围内还有数十款SMA新药在研。药明康德也很荣幸能与产业同道并肩，为攻克这一顽疾贡献力量，见证多年科学深耕为患者带来的改变。

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识别疾病的神秘面纱

关于SMA疾病的记载已有100多年的历史。百余年时间里，医学界逐步识别出多种SMA亚型，但却始终未能找到疾病的病因。直到1995年左右，随着人类遗传学取得重大突破，法国遗传学家Judith Melki及其团队利用“定位克隆”技术，才成功揭开了SMA的神秘面纱。

如今我们知道，在人类5号染色体上并列着两个高度相似的基因：靠近端粒的SMN1和靠近丝粒的SMN2。正常情况下，SMN1基因是合成运动神经元存活（SMN）蛋白的主力，该蛋白对运动神经元的存活至关重要；而SMN2基因则扮演“替补”角色，但由于一个关键的单碱基突变，SMN2基因在转录时会发生mRNA剪接异常，导致其指导合成的蛋白中仅有10%~20%具备完整功能。

这种“SMN1基因主导、SMN2基因辅助”的机制存在致命隐患：一旦SMN1基因发生突变，机体将严重缺乏功能正常的SMN蛋白，进而引发运动神经元死亡与肌肉萎缩。

令人振奋的是，这些基因层面的发现，也为治疗SMA指明了清晰的路径——要么修复SMN1基因，要么增进SMN2基因功能。

ASO疗法率先突破，首款SMA疗法诞生

另一边，新药研发领域的一项新兴疗法也正在悄然兴起。科学家们关注到了一类叫做反义寡核苷酸（ASO）的新型药物分子，这类分子能够直接与基因转录而出的mRNA通过碱基配对结合，进而影响mRNA的代谢过程，并调节基因的表达。ASO相关的概念早在1978年就被提出，但直到世纪之交，相关技术平台逐渐走向成熟，才让这类疗法的研发管线得以像雨后春笋一般发展起来。

2006年，马萨诸塞大学医学院的Ravindra N. Singh教授的团队取得又一项关键突破：他们在SMN2基因中发现了一个名为“ISS-n1”的特殊片段。该片段会干扰SMN2基因在细胞内的正常生化进程，导致其无法生成功能正常的SMN蛋白。

基础研究和新药研发工具的成熟，最终使得ASO疗法与SMA这种罕见疾病结缘，首款疗法的诞生有了坚实的基础。

也是在这一时期，Ionis Pharmaceuticals公司正在和学术界展开合作，致力于开发治疗SMA的ASO药物。经过不懈努力，他们于2008年成功开发出一个代号为“ASO 10-27”的分子，其具有高度生物活性，能够精准抑制“ISS-n1”的作用，改变SMN2基因的功能，促进其产生更多具有完整功能的SMN蛋白，增加患者正常SMN蛋白的数量。

2012年，渤健（Biogen）与Ionis公司达成战略合作，获得该药物在全球的开发、生产和商业化权利，共同推进后续的临床研究和上市进程。 

这款药物即是后来的Spinraza （诺西那生钠，nusinersen），其在临床试验表现出显著的疗效。2016年8月公布的3期临床试验中期分析结果显示：在122名未满6月龄即出现SMA症状、并于7月龄前得到诊断的SMA患者中，接受治疗的患者运动神经元状况获得显著改善。

2016年12月，Spinraza在美国获批上市，适用于SMA儿童和成人患者，成为FDA批准的首款治疗SMA的创新疗法；2019年，这款药物也在中国获批上市。于2019年公布的长期疗效数据还显示，经过长达45.1个月的随访和数据分析，Spinraza能够帮助婴儿达到疾病自然发展历史上无法达到的运动能力里程碑，其中包括100%的儿童能够不需协助坐起来，88%的儿童能够自主行走。

穿越血脑屏障带来关键突破，首个SMA基因疗法来了

而在“修复SMN1基因”这一方向上，基因疗法率先实现了关键突破。基因疗法的核心在于将功能正常的基因导入存在基因缺陷的细胞中，从根源上治疗如SMA这类遗传性疾病。

2008年的一个夜晚，美国俄亥俄州的药物递送专家Brian Kaspar的博士后Kevin Foust兴奋地来到导师办公室，报告了一项重要发现。

众所周知，大脑中存在一种叫做血脑屏障的组织，虽能阻止有害物质进入脑组织，起到保护作用，却也阻碍了许多大分子药物进入中枢神经系统，限制了神经类疾病的治疗。

Kevin Foust发现，一种名为AAV9的腺相关病毒能够成功穿过小鼠的血脑屏障，并广泛分布于整个中枢神经系统中。AAV9本被计划作为基因疗法载体，携带正常基因进入目标区域发挥治疗作用。而这一穿透血脑屏障的特性使其在神经系统疾病治疗中展现出巨大潜力。经过深入讨论，团队一致决定将SMA作为该技术首攻的疾病目标。

他们的策略是利用AAV9携带健康的SMN1基因，穿透血脑屏障、靶向大脑和脊髓，使细胞恢复生成功能性SMN蛋白的能力。

在SMA模型小鼠中，这一疗法显著延长了本应早逝小鼠的寿命；后续在猴子模型中也观察到类似疗效。

2013年，Brian Kaspar与几位生物技术领域的企业家共同创立了基因疗法公司AveXis，并获得了俄亥俄州立大学附属的全国儿童医院（Nationwide Children’s Hospital）对基因疗法的授权。2014年，这一代号为“AVXS-101”（也叫OAV101，通用名onasemnogene abeparvovec）的疗法正式进入临床试验阶段。

截至2017年8月，接受该疗法治疗的15名患者，100%存活超过20个月，且无需永久性的通气辅助。相比之下，历史数据显示，仅有8%的患者能达到这一里程碑。在接受高剂量治疗的12名儿童中，有11名能“无协助”地坐着，11名能够通过嘴巴进食，并能够说话，更有2名患儿实现了独立行走。

2018年，诺华（Novartis）宣布收购AveXis，并获得了生物技术新锐REGENXBIO的基因疗法技术平台的独家授权，用于推动AVXS-101等创新基因疗法的研发。2019年5月，这款疗法以Zolgensma之名获FDA批准上市，用于治疗SMN1双等位基因突变的2岁及以下SMA患儿。这是第二款获批的SMA疗法，也是治疗SMA的首个基因疗法，更是基因治疗领域的一个重要里程碑。

值得一提的是，诺华采用鞘内注射的onasemnogene abeparvovec（OAV101 IT），已经在美国和欧盟递交监管申请，用于在针对2岁至<18岁SMA患者群体的3期临床研究中显示出积极的安全性和疗效结果。此前于2023年，诺华还公布了一项为期15年的长期随访数据，凸显了Zolgensma的显著持久性——在给药后7.5年，那些在出现SMA症状后接受治疗的儿童保持了原先拥有的所有运动能力里程碑。另一项为期15年的LT-002研究覆盖了症状前和症状性患者群体，以及静脉（IV）和鞘内（IT）给药方法，中期结果显示，在随访期间，所有患者（100%）均保持了从母研究期间所达到的运动能力里程碑。

开创SMA口服治疗时代，小分子疗法横空出世

为满足患者对更简单、更便捷疗法的需求，科学家们在ASO疗法和基因疗法之外，也在积极寻找可用于治疗SMA的小分子药物。

在这一方向上，PTC Therapeutics公司的科研团队是当之无愧的先锋。他们率先提出可利用小分子药物调节基因剪接的构想。由罗氏（Roche）旗下基因泰克公司和PTC Therapeutics以及SMA基金会联合开发的Evrysdi（利司扑兰，risdiplam）正是这一创新理念的成功实践：凭借小分子的特性，它能够直接穿透血脑屏障进入中枢神经系统，靶向SMN2基因的前体mRNA，促使这一原本“不堪大用”的备用基因也能生产出更多完整长度的SMN蛋白，缓解SMA患者的症状。

在两项关键性临床试验中，Evrysdi展现出卓越的疗效：在2-7个月大的婴儿SMA患者中，41%的治疗组患儿可以在无辅助情况下保持坐姿5秒以上，而未治疗患儿均无法实现这一发育里程碑。更令人鼓舞的是，81%的患儿在接受治疗23个月后无需接受永久性通气支持就能够存活，与疾病自然进展的患儿相比，这是极为显著的改善。在2至25岁的晚发型SMA患者中，治疗组患者一年后运动功能评分平均提高1.36，而安慰剂组患者评分则下降0.19。

2020年8月，Evrysdi获FDA批准上市，适用于2个月以上婴幼儿及成人SMA患者；2022年5月，该产品再获FDA批准新适应症，适用范围扩展至2月龄以下SMA患儿。这是首款获得FDA批准的SMA口服疗法，开创了SMA治疗的口服时代。2025年2月，Evrysdi片剂剂型也获FDA批准，适用于2岁及以上且体重高于44磅的幼儿和成人SMA患者。相比于此前的口服液剂型，这款口服药片剂型为患者用药提供了更多用药便利。该疗法于2021年也在中国获批上市，2023年获批新适应症，适用范围从2月龄以上扩大到了16日龄及以上SMA患者。

见证SMA疗法的“一鸣惊人”

在飞速发展的20余年里，SMA治疗领域实现了从“无药可医”到“多药可及”的跨越，堪称“不鸣则已，一鸣惊人”。回首本世纪初，谁能想象SMA这一百年谜题，竟在短短20余年间迎来三款作用机制各异的创新突破？正是医药技术突飞猛进的时代浪潮，推动着越来越多的好药、新药加速奔向SMA及其他罕见病患者。

如今，产业的脚步并未停歇。为回应尚未被满足的临床需求，全球范围内仍有数十款针对SMA的新药处于积极临床研究中，未来有望惠及更多患者。正是这种薪火相传的探索精神，为后世打开了一扇攻克罕见疾病、延续生命希望的大门。

作为创新的赋能者，药明康德很高兴能助力合作伙伴，加速各种创新疗法的问世，造福病患。未来，药明康德也将持续以一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力支持全球合作伙伴加速创新药物的研发生产进程，让科学突破更快为患者带来福祉。在本文的最后，让我们再次向那些为SMA治疗领域付出心血的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待继续与业界同仁并肩前行，共同追寻更多疾病的治愈答案。

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