反复腹痛发热元凶竟是它！华山感染团队报道一例罕见的非结核分枝杆菌感染病例
华山感染约 7 分钟编者按
孟德尔遗传易感分枝杆菌病 (Mendelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD) 是一种罕见的遗传性免疫缺陷疾病，常导致干扰素通路缺陷，从而对低毒力的环境分枝杆菌易感。该类疾病的遗传模式可以为X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传及隐性遗传方式。目前已知有22个基因与MSMD相关。这22个基因的变异会损害IFN-γ的产生、细胞对该细胞因子的反应，或两者兼而有之。尽管如此，只有50% MSMD患者的遗传病因是明确的。
近日，在张文宏教授领衔的免疫缺陷诊断和免疫评估平台支持下，团队在原发性免疫缺陷和相关疾病领域高影响力期刊《临床免疫学杂志》（Journal of Clinical Immunology）上发表题为“A novel compound heterozygous mutation in the IL12RB1 gene causes susceptibility to Mycobacterium tilburgii infection”的论文，报道了IL12RB1基因复合杂合突变伴罕见的非结核分枝杆菌——提尔布尔吉分枝杆菌感染的MSMD病例，确诊后对患者进行个体化抗NTM治疗联合IFN-γ细胞因子替代治疗并进行了半年的随访，探索了IFN-γ治疗对MSMD的效果及对患者外周血转录组的影响。复旦大学附属华山医院感染科钱梦清博士、周晶雨博士和静安区中心医院感染科陈沛冬医生为论文共同第一作者；复旦大学附属华山医院感染科阮巧玲副教授和邵凌云教授为共同通讯作者。
研 究 速 递
IL12RB1基因是MSMD最常见的致病基因之一。据报道，IL12RB1缺陷患者对多种病原体（例如沙门氏菌、念珠菌和分枝杆菌）的易感性增加，并且与其他基因缺陷引起的MSMD相比，其感染谱更广。长期抗感染治疗是最常见的干预策略。近年来，高剂量IFN-γ替代疗法被认为是一种有前景的治疗方案，然而，IL12RB1缺陷患者的最佳诊断和治疗策略仍有待探索。
患者系29岁年轻女性，2022年11月发病以来反复出现下腹部疼痛伴随间断低热，CT提示腹腔多发淋巴结肿大、脾脏肿大。完善PET-CT怀疑血液系统恶性肿瘤，完善淋巴结穿刺活检，病理结果排除“淋巴瘤”可能。外周血病原学mNGS检测发现罕见病原体提尔布尔吉分枝杆菌（序列数1,593）。彼时患者诊断为播散性非结核分枝杆菌病，并进行了多次的抗NTM药物治疗调整，患者症状有所缓解，但多次查粪便抗酸染色阳性。2023年7月进一步完善胃肠镜提示十二指肠和末端回肠黏膜病变，病理提示（十二指肠降段、末端回肠）黏膜固有层内大量泡沫状组织细胞浸润，特染抗酸显示胞内阳性的短杆状结构，提示分枝杆菌可能，组织mNGS检出提尔布尔吉分枝杆菌 (序列数406417)，复查外周血mNGS检出提尔布尔吉分枝杆菌(序列数15)。
图1：患者的临床影像学资料
基于患者罹患罕见分枝杆菌感染且难以控制的临床情况，追溯病史发现患者自幼易出现感染发热，父亲既往肺结核病史，母亲曾有“肺部疾病”（具体不详），我们高度怀疑患者存在原发性免疫缺陷疾病的遗传基础。完善外显子测序后在该患者的IL12RB1基因上发现新型R521X/R283X 复合杂合突变。患者外周淋巴细胞IL-12Rβ1的表达极少，并且在施加相应刺激后对应的IFN-γ分泌均明显低于健康对照组。患者的精细免疫表型提示CD4+ T细胞总数略有下降，但Tfh细胞群显著减少。患者Th1和Th17的绝对计数接近参考范围的下限；B细胞数量略有减少，其分化和活化状态发生改变；先天免疫细胞中仅观察到树突状细胞的减少。
同时，基于该分枝杆菌不可培养的特性，我们使用来自其结肠活检的mNGS数据进行了耐药性分析，在该菌的基因组中鉴定出利福霉素、异烟肼类抗生素、莫匹罗星类抗生素、大环内酯类和林可酰胺类抗生素耐药性相关的突变。2024年1月，患者开始接受重组人干扰素（rhIFN-γ）替代疗法。在每次100万单位，隔日皮下注射方案持续三个月后，因药物可及性及副作用的情况，注射频率减至每周2次。对患者治疗前采集的血液以及治疗后1个月和6个月的随访样本进行转录组测序发现：在第一个月内未观察到基因表达的显著变化。然而，rhIFN-γ治疗6个月后，观察到部分基因表达发生改变。京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析显示，差异表达基因在IL-17通路和破骨细胞分化中富集。
图2：该复合杂合突变为功能缺失型突变及干扰素治疗的效果随访
免疫缺陷诊断和免疫评估平台
该患者的最终诊断有赖于目前正在华山医院感染科建设的免疫缺陷诊断和免疫评估平台。作为重要的感染科亚专科平台，该平台致力于解决华山医院疑难、复杂感染和发热病例的遗传基因诊断和免疫评估难题，由张文宏教授牵头，与复旦大学生科院、上海医学院免疫系专家团队多学科联合，实现免疫缺陷精准基因诊断和精细免疫评估。同时依托于华山医院临床研究院对临床项目“难治性分枝杆菌感染患者的免疫缺陷筛查路径和精准治疗研究”的大力支持，MSMD疾病的高效诊断及治疗方案也在感染科稳步落实，以协助患者得到更为精准高效的治疗。
点击左下角阅读原文查看论文全文
通讯作者点评
阮巧玲
复旦大学附属华山医院
副主任医师，副研究员
近日，我们团队在Journal of Clinical Immunology上报道了一例由IL12RB1基因新型复合杂合突变导致孟德尔遗传易感分枝杆菌病合并罕见提尔布尔吉分枝杆菌感染的病例。这项研究不仅成功救治了一位疑难感染患者，其诊断与治疗的全过程也体现了我们对复杂感染性疾病的诊疗思维实现了从“经验性”到“精准化”的关键跨越。团队报道的MSMD复合杂合突变丰富了IL12RB1基因的突变数据库，并且首次尝试转录组学动态评估IFN-γ替代治疗效果，为优化疗效评估提供了重要线索。
从“表象”到“根源”的诊断路径的革新，体现了研究型临床医生的思维路径；而从“单一抗感染”到“联合免疫重建”的治疗策略的升级体现了对病原和免疫“双管齐下”的精准治疗理念。面对日益复杂的临床挑战，构建系统性的、跨学科的诊疗与研究平台，才能为更多的患者提供高效精准的诊疗，也是未来医学发展的必然方向。
本文通讯作者
阮巧玲
副主任医师，副研究员
国家传染病医学中心医学教育部副主任，复旦大学内科学系秘书，传染病领域临床研究国家级质量评价和促进中心评审专家库专家、中国医师协会感染科医师分会青年委员会副主任委员、中国防痨协会标准化专业分会委员、中国防痨协会结核潜伏感染防治专业分会委员，上海市医学会结核病分会青年委员。
主要研究方向为结核感染与免疫，原发免疫缺陷病。以第一或通讯作者在STTT、CID、EID、EMI等杂志发表SCI论文30余篇。主持国家重点研发计划子课题、国家自然科学基金等国家级课题3项；上海市“东方英才”青年计划等人才项目3项。
邵凌云
教授，博士生导师
复旦大学附属华山医院感染科副主任、主任医师
上海市优秀学术带头人
上海市医学会感染病学分会候任主任委员
上海市医师协会感染科&内科医师分会委员兼秘书
上海市防痨协会理事
上海市微生物学会医学微生物学专委会副主任委员
上海市免疫学会感染免疫专委会委员
上海市医学会结核病学分会委员
长期致力于感染性疾病的临床工作以及感染与免疫相关的研究工作。
本文第一作者
钱梦清
2025级博士
复旦大学附属华山医院感染科，国家传染病医学中心。
主要研究方向为原发性免疫缺陷病，目前以第一/共同第一作者发表论文3篇。
周晶雨
医学博士，住院医师
复旦大学附属华山医院感染科，国家传染病医学中心。
主要研究方向为结核病免疫学及原发免疫缺陷病，目前以第一作者发表论文10篇。
陈沛冬
医学博士
上海市静安区中心医院（复旦大学附属华山医院静安分院）感染科医生，主要研究方向为各类感染发热性疾病以及不明原因发热，擅长少见病原体以及中枢神经系统等特殊部位感染的诊治，从业至今已发表各类研究论文10余篇，其中英文SCI论文3篇。参与上海市科委的相关课题研究工作、医院药物临床试验研究以及多本医学教材编写及翻译工作，累积了较为丰富的临床经验。
点击下图查看华山感染进修详细介绍
↓↓