用于癌症治疗的纳米机器人 | “自然聚焦-机器人学”增刊

原文作者：Amanda Heidt

这些小到看不见的机器人尚未进入临床试验阶段，但科学家们已经开始利用它们来诊断和治疗多种癌症。

2017年的那些傍晚，Sylvain Martel走进磁共振实验室时，已习惯于看到MRI机器里有头活猪。Martel是加拿大蒙特利尔理工学院的纳米机器人研究员。那时，他和同事们已经花了十多年改进能够在动物体内利用磁共振仪磁场进行操控的微型机器人群。他们希望，有一天这种纳米机器人能作为载体，将抗癌药物精准输送至体内病灶。那晚，研究团队正在探索重力的影响——通过改变猪在机器中的体位，测试能否帮助这些纳米机器人穿过动脉的众多分支，抵达肝脏。

团队注视着屏幕，看到纳米机器人逐渐向肝脏移动，并在那儿聚集成一团明亮而闪烁的云。与此前让猪平躺的实验相比，这次将它们以略微向下的角度放置在MRI机器中，抵达目标部位的机器人数量增加了近三倍。Martel表示，尽管这次实验成功只是预示着更多后续工作，感觉仍然是多年反复试验与探索的一个小高潮。

“这些年来，我们一直在兢兢业业地阐明这种方法的各个步骤。我们改进了这项技术、证明这些机器人能够携带并输送药物，现在我们又展示了它们可以在接近人体尺度的距离上高效移动。”他说。“走到这一步花了很长时间，但感觉接下来的进展应该会快得多。”

Martel和同事的研究，让科学家们距离纳米机器人技术真正应用于人体又近了一步——这个门槛一旦跨越，未来或将革新癌症的诊断、监测和治疗方式。目前，动物模型的后期研究已经展示出纳米机器人的多种潜力：帮助医生进行活检和手术、筛查难以检测癌症的手段、使肿瘤缺氧以抑制其生长，并将杀癌药物或疫苗精准输送至病灶。癌症领域尤其适合纳米机器人技术的创新运用。

借鉴自然

纳米机器人的定义较为宽泛，通常指尺寸小于100纳米、并且具备可控或自主运动能力的微型装置。这种运动能力使它们区别于其他技术，例如纳米载体（nanocarriers）——后者虽然也能运输分子货物，但只能被动完成这一过程。而体积稍大的微型机器人（microrobots），尺寸约为1毫米，通常也依赖某些纳米技术（例如用于驱动的纳米马达），或利用在纳米尺度上发生的物理现象。因此，研究人员常将二者统称为微纳机器人（micro-nanorobots，MNRs）。

这些机器人的雏形出现在20世纪90年代，当时的研究验证了“微尺度机器人确实可制造”的概念。大约二十年后，第一个微纳机器人被引入癌症研究领域：韩国的一个研究团队开发出一种名为“细菌机器人（bacteriobot）”的装置，能追踪癌细胞释放的化学梯度识别实体肿瘤¹。根据构成材料的不同，微纳机器人通常被分为无机型和有机型两类。无机机器人可能由银、金或铁等金属制成；而有机机器人则常以DNA或蛋白质为支架构建。这两类机器人都可以通过磁力、光、声波等外部作用力，或化学和催化反应来操控，使其朝着目标位置移动。

瑞典卡罗琳斯卡医学院的生物物理学家Björn Högberg表示，构建纳米机器人的方法日益精进，尤其是在其组成部件的制造方面。Högberg介绍说，他的许多研究都聚焦于一种名为 DNA折纸（DNA origami） 的技术——在这种方法中，科学家把DNA视为一种 “结构材料”而非遗传物质，用它来构建精巧的二维和三维结构。他说：“现在已经有许多巧妙的例子展示了如何利用DNA折纸来隐藏肿瘤靶向配体或药物，使其能在正确的时间、正确的位置释放‘货物’。”

研究人员越来越多地开始制造称为生物混合机器人（biohybrid robots）的装置，即在细菌、藻类或精子等生物体中引入合成元件。科学家们很快意识到，自然已经设计出了许多有助于纳米机器人成功运作的特性——包括用于运动的鞭毛，以及用于检测梯度的传感器。捷克中欧科技研究院（Central European Institute of Technology）的纳米机器人研究员Martin Pumera说：“细菌本身就有一个‘马达’，配备了我们所知的所有组件。我们现在追求的，是合成世界与生物世界的理想融合。”

这些进展使研究人员能更好地控制纳米机器人的速度和方向，甚至开发出可以在不同推进机制之间切换的装置。例如， Martel利用一种海洋细菌制造了一种纳米机器人：它可以先被磁力引导到肿瘤附近，然后切换到机载传感器，利用氧气梯度进行定位²。Martel说，由于肿瘤微环境中的氧气含量低，“这就为这些机器人创造了一个‘信标’，指引它们找到目标。”

直击癌症

在这些基础条件具备之后，科学家们正在将纳米机器人技术应用于整个癌症研究领域，利用纳米机器人探索至少十几种癌症类型。美国加州大学圣地亚哥分校的纳米工程师Joseph Wang表示，癌症领域可能从这些精准医疗工具中受益良多，部分原因在于癌症本身难以彻底根除，而现有治疗方法往往具有侵入性。他说：“患者希望获得不需要手术或痛苦注射的治疗方案，我认为纳米机器人在这方面有很大潜力。”

如今，癌症相关纳米机器人研究取得的重大进展集中在靶向药物输送领域——这相比传统治疗方法（如化疗和放疗）有了显著改善，因为传统方法作用广泛且副作用严重。而开发靶向疗法不仅是癌症研究的目标，也是精准医疗更广泛领域追求的方向。

一种有前景的疗法是利用纳米机器人将凝血酶输送至肿瘤，从而凝固供血，有效“饿死”癌细胞，使其缺氧。在中国，研究人员利用DNA折纸技术制造纳米机器人，使其能够与血管细胞表面表达的核仁蛋白结合，这些血管细胞负责向肿瘤供血³。结合过程同时触发折纸结构改变，从而释放凝血酶。到目前为止，这一疗法已在小鼠模型中针对一种侵袭性乳腺癌进行了测试，结果显示它抑制了肿瘤生长、启动癌细胞死亡，并阻止了癌症扩散（转移）。

西班牙巴斯克纳米科学合作研究中心（Basque Nanoscience Cooperative Research Center）的纳米生物系统研究员Mariana Medina-Sánchez专注于影响女性生殖系统的癌症。她表示，研究人员通常会根据所研究系统的具体特点开发微纳机器人（MNR），她针对的是生殖系统。她的MNR是一种生物混合型机器人，由精细胞和可通过磁力引导的3D打印磁性结构构成，能够将精细胞释放至目标位置⁴。除了强大的尾部，精细胞还含有可与细胞膜融合的酶。Medina-Sánchez利用了这一特性，使MNR能够与合成宫颈和卵巢肿瘤相结合，并在此释放药物。

“我们发现，可以在不影响精子活力的情况下，将抗癌药物——甚至是联合疗法——装载到它们身上，这使它们成为理想的载体。”她说。“事实上，它们尾部的摆动如此有力”，甚至会扰动肿瘤细胞环境，从而对肿瘤造成物理损伤。生物混合型精子还具有天然的免疫抑制能力，通过表达某些蛋白，使之不容易伤害宿主。

纳米机器人领域在癌症识别和诊断方面也取得了进展，如今已经可与现有方法媲美。马里兰州约翰斯·霍普金斯大学的跨学科研究员、发明家David Gracias开发了难触及部位活检用的微型抓手⁵。这些金属抓手仿照人手设计，由一层薄蜡膜撑开，蜡膜起到弹簧的作用。当蜡膜变软时，抓手会有力闭合。到目前为止，Gracias已经在猪身上对泌尿生殖系统和胃肠道癌症进行了活检，说获取的样本足以配合临床常规检测进行诊断。

未来，Gracias希望能将这些抓手用于常规癌症筛查。通过为每个抓手贴上识别标记，并将它们释放到结肠的不同区域，临床医生在癌症早期也能检测到，同时知道病变在结肠的隐藏的可能具体位置。他说：“我们常说，当肿瘤长到100亿个细胞时才能被检测到。如果能把这个阈值降到100万个甚至更低，那将是非常理想的。”

配备微型刀片、针头和注射器的纳米机器人也被用于减少手术创伤。通过大规模使用，研究者希望纳米机器人集群能模拟大型手术工具的功能，但疼痛更少、恢复速度更快。Pumera设计了一种磁力驱动的“行走”微型手术刀，能够穿透骨癌细胞并取出细胞内部的一小块组织以进行检测⁶。西班牙加泰罗尼亚生物工程研究所（Institute for Bioengineering of Catalonia）的生物工程师Samuel Sánchez Ordóñez与Gracias共同研发了一种微纳机器人钻取器（MNR driller），当其接触到猪的肝组织时开始旋转，从而收集活检样本⁷。

进步边缘

对于首次人体试验何时开展，人们意见不一。许多研究人员认为，能够在较大动物身上进行越来越复杂的实验是一个积极信号。此外，涉及微纳机器人技术的研究论文和美国专利数量也在稳步增长——到2025年，相关论文已超过8000篇——商业化纳米技术的公司数量也在增加。Sánchez Ordóñez表示，他在巴塞罗那的公司 Nanobots Therapeutics 在市场上“已不再孤单”，投资者似乎也越来越感兴趣。他计划到2029年启动一项用于治疗膀胱癌的人体试验。

Gracias则持更为谨慎的态度：“有个段子说，学者们总是说完成任何研究要五年，然后每次都说‘只要再过五年’。”要将这些技术推向临床试验，需要克服两个主要挑战：实时控制纳米机器人在更大距离上运动的能力，以及评估其长期安全性。

纳米机器人通常由金属或磁性部件构成，其推进所依赖的化学反应有时会产生副产物，例如过氧化氢，对健康细胞具有毒性。向生物混合型机器人的转变意味着它们通常与人体更相容，但仍需要进一步研究微纳机器人（MNR）与活体组织的相互作用，以及它们是否可能触发免疫反应，或在留置体内时带来其他潜在风险。

“你可能优化了所有条件，让机器人在特定时间或特定环境下降解，但一旦进入体内，一切都会发生变化，而关于这些风险的研究仍然很少。” Medina-Sánchez说。“早期的目标是建立概念验证，现在难的是要后退审视什么是能安全实现的。”

然而，随着对这些工具理解的加深，研究人员在设计机器人时也变得更明确。设计上的进步使微纳机器人（MNR）更具靶向性，在前往目标的途中不易偏离，同时科学家们也开始根据所研究系统的化学特性对机器人进行定制，例如利用胃酸为胃内的纳米机器人提供动力。一旦机器人完成任务，就可以像Gracias的抓手那样，通过磁探针将其回收。另一种方法是给机器人添加信号分子，以便循环中的免疫细胞识别并将其销毁。

归根结底，要将成熟的纳米机器人推向市场并应用于医疗，需要来自全球各地科学家的广泛参与和专业知识。中国哈尔滨工业大学的纳米机器人研究员Wei Wang说：“在人体内部署机器人，无论从概念上还是技术上，难度都不亚于把人类送上月球，因此也需要同样程度的关注、资源和雄心。”

Amanda Heidt是美国犹他州东南部的一名自由记者。

参考文献：

1. Park, S. J. et al. Sci. Rep.3, 3394 (2013).

2. Felfoul, O. et al. Nature Nanotechnol. 11, 941–947 (2016).

3. Li, S. et al. Nature Biotechnol. 36, 258–264 (2018).

4. Xu, H. et al. ACS Nano 12, 327–337 (2018).

5. Liu, W. et al. Adv. Healthc. Mater. 13, 2401407 (2024).

6. Vyskočil, J. et al. ACS Nano 14, 8247–8256 (2020).

7. Xi, W. et al. Nanoscale 5, 1294–1297 (2013). 

原文以 “How nanobots are accelerating cancer-targeting therapies”为标题发布在2025年10月29日出版的《自然》增刊“自然聚焦-机器人学”上

© nature

Nature | doi: 10.1038/d41586-025-03480-z