《细胞》重磅：中国科学家开发抗抑郁新药！动物实验1小时即可起效
学术经纬约 3 分钟抑郁症是最常见的精神疾病之一，困扰全球超3亿人。选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂虽已被广泛应用于抑郁症治疗，但患者需要连续服药2-4周才能起效。在这段时期内，由于5-HT1A自受体介导的负反馈调控，大脑中的5-HT水平下降，抑郁症患者的病情甚至可能加重并出现自杀风险。
近期，由中国科学技术大学曹灿教授、薛天教授与天津医科大学陈贺特聘研究员领导的联合团队，开创性地提出了一种基于5-HT1A受体信号通路选择性的快速抗抑郁新策略，并据此成功设计出候选化合物TMU4142。该药物在动物模型中实现了快速起效的强大抗抑郁效果，为新一代抗抑郁药物的研发开辟了全新的路径。该研究成果已发表于《细胞》杂志。
根据介绍，研究的一项新突破在于精准区分了5-HT1A受体在不同脑区的双重角色。团队发现，位于中缝背核区的5-HT1A自身受体主要通过Gi3蛋白介导信号传导，激活该受体会削弱抗抑郁效果；而位于海马体和前额叶皮层的5-HT1A异源受体则主要与GoA蛋白偶联，能够直接促进抗抑郁反应。
尽管这两个受体在结构上完全一致，但它们下游的信号通路偏好性存在差异。研究人员据此提出了一个全新策略：如果能设计一种“智能药物”，在激活5-HT1A受体时，选择性触发有治疗作用的GoA通路，同时弱化对Gi3通路的激活，就有可能实现快速抗抑郁。
为了将这一设想变为现实，研究团队解析了5-HT1A受体与六种激动剂以及三种不同Gi/o家族蛋白结合的复合物结构，并分析了多种激动剂的识别模式。基于这些关键的结构洞察，研究人员最终成功开发出候选化合物TMU4142。测试中，TMU4142展现出良好的药理学特性，它能够高效激活GoA通路，同时显著减弱对Gi3通路的激活，从而实现了功能上的“扬长避短”。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
在抑郁小鼠模型中，TMU4142的表现亮眼。它展现出快速且强效的抗抑郁样作用，其起效速度远快于传统药物。实验结果表明，TMU4142在给药1小时后即可产生显著的抗抑郁效果；而经典抗抑郁药在相同实验中需经两周给药方能起效。
此外，在有效治疗剂量下，TMU4142并不会激活中缝背核中自身受体负反馈机制。实时检测结果表明，给药后，小鼠中缝背核区域的5-HT浓度及5-HT能神经元活性没有降低，这从根源上解释了其能够快速起效的原因。
综上，这项研究成功开发出一个前景广阔的抑郁症候选治疗药物，并且为攻克抗抑郁药物起效缓慢这一难题提供了全新的思路，也为全球数亿抑郁症患者带来了新的希望。
参考资料：
[1] Chunyu Wang, Nan Zhang, et al. Pathway-selective 5-HT1AR agonist as a rapid antidepressant strategy, Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.022.
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