这种头痛问题，困扰全球超10亿人！创新疗法正帮助患者恢复“无痛”人生

偏头痛的早期科学探索

最早关于偏头痛的记载，可追溯至公元前3000年。当时已有医书记载了这种“有抽痛感”的头痛。然而，在接下来的几千年里，人类对偏头痛的理解一度停留在经验与猜测的层面。

17世纪，科学家先后提出了“血管学说”和“神经源学说”，才初步揭开偏头痛的神秘面纱。不过，这两种学说在随后的研究中都遭遇了挑战，关于偏头痛成因的探索陷入漫长的僵局。

另一方面，对偏头痛疗法的研究却有了收获。18世纪后期，有研究者发现麦角菌提取物能引起血管收缩、肌肉痉挛和神经麻痹。随后，麦角胺类药物被用于缓解偏头痛，虽然副作用不小，但它的确减轻了患者痛苦。麦角胺也成为首个被写入英国教科书的偏头痛药物。

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进入20世纪下半叶，曲坦类新药问世。它们通过激活血清素（5-HT）受体来收缩脑血管，以更高的选择性减少副作用，被视为偏头痛治疗的重要进步。同一时间段，科学家们还意外发现，一些原本用于心脏病、癫痫或抑郁症的药物（如β受体阻滞剂）能有效预防偏头痛发作。这些药物能降低大脑皮层的兴奋性，从而抑制疼痛信号的传递。

虽然这些药物构成了临床治疗的主要工具，但它们只能帮助部分患者，而且往往伴有副作用。因此，科学界仍需要一种能精准针对偏头痛机制、真正“对症下药”的新疗法。

数十年接力，揭示偏头痛的关键机制

从20世纪70年代开始，偏头痛领域逐渐迎来了关键突破。

1975年前后，来自哈佛医学院麻省总医院的Michael Moskowitz教授带领团队发现，偏头痛的发生并非单纯的血管问题，而是三叉神经与脑膜血管之间的复杂互动导致的。当三叉神经被激活时，会释放某种化学信号，使脑膜血管扩张、引发局部炎症，进而导致头痛。Moskowitz教授首次提出“三叉神经血管系统”的概念，用以描述这一神经-血管-中枢之间的联动网络。不过，当时科学家尚不清楚这些化学信号的具体组成。

几乎在同一时期，来自瑞典隆德大学的Lars Edvinsson教授在颅内血管系统中发现了一种新型神经肽——血管活性肠肽（VIP）。此后，团队又鉴定出多种神经肽，其中一种名为降钙素基因相关肽（CGRP）的分子引起了他们的特别关注。Edvinsson教授发现，三叉神经节中超过一半的神经元都含有CGRP，并大胆提出了“CGRP参与偏头痛发作”的假说。

这一想法得到了后续研究的支持。当偏头痛发作时，CGRP会被选择性地释放，是引发疼痛的重要信号分子。这一发现明确了CGRP在偏头痛中的关键作用，为未来的靶向治疗奠定了坚实基础。

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英国药理学家Patrick Humphrey博士也从另一条路径印证了CGRP的重要性——他发现5-HT受体激动剂舒马曲坦可以阻止CGRP的释放，这也解释了为何曲坦类药物能缓解偏头痛。

而来自哥本哈根大学的Jes Olesen教授团队完成了最后的验证。实验发现，向患者注射外源性CGRP即可诱发偏头痛发作；而阻断CGRP的药物则能有效缓解症状。这一因果关系的确立，让CGRP从实验室走向临床。

如今我们知道，CGRP是一种由37个氨基酸组成的神经肽，广泛存在于神经系统中，能扩张血管并调节脑部疼痛反应。因此通过药物阻断CGRP或其受体，就能显著减轻偏头痛症状。

正是这些科学家的持续努力，让偏头痛的发病机制逐渐清晰。此后，CGRP靶向药物成为制药界的研究热点，也标志着偏头痛治疗进入新的纪元。

偏头痛治疗迎来新变革

最早在2004年，《新英格兰医学杂志》发表了首个CGRP受体拮抗剂治疗急性偏头痛的临床试验成果，标志着靶向疗法时代的开端。

随后，CGRP靶向抗体药物相继问世。2018年，安进（Amgen）开发的单抗药物erenumab率先获FDA批准，成为首款用于成人偏头痛预防的CGRP受体拮抗剂。接下几年还有多款CGRP靶向抗体药物陆续上市。这些长效抗体药物可实现每月甚至每季度注射一次，在降低发作频率和头痛天数方面疗效显著。

相比之下，小分子药物的研发过程更为曲折。早期治疗化合物因肝毒性问题被迫中止，但经结构优化后，后续的CGRP拮抗剂成功克服了这一难题。目前，全新的CGRP拮抗剂可在服用后1小时内即可缓解症状。如今还有一些拮抗剂通过鼻腔吸入，可在15分钟内迅速起效，为急性发作提供更便捷的解决方案。

2018年起，多款CGRP相关疗法陆续获FDA批准，众多患者因此摆脱了长期的痛苦。许多受益者甚至形容自己“重新得到了生活”。

除了CGRP通路外，科学家仍在继续寻找新的治疗靶点。例如，TRPM3离子通道被认为与神经炎症性疼痛有关；PACAP肽水平升高可能触发偏头痛；GABAA受体的调节也可能与偏头痛发生有关。

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另外，一些机制研究突破也有望催生更多新疗法。去年，《科学》期刊的一项研究提出了一种全新见解：偏头痛或许是神经元激活后产生的扩散性皮质抑制（CSD）与脑脊液携带炎症蛋白冲刷合力促成的。CSD是一种由谷氨酸、钾离子扩散引起的神经元、胶质细胞去极化现象，并且会像水波一样在神经元间缓慢扩散和传播。

当CSD发生时神经元会不断朝周围释放许多蛋白，其中有许多属于炎症蛋白，这些蛋白随后会进入脑脊液向远处扩散。这些蛋白与三叉神经元结合，引发痛觉信号传递。研究发现脑脊液中共有12种蛋白分子可以与三叉神经节的感觉神经受体结合，其中就包括CGRP。这一新通路与多种分子的发现有望为偏头痛患者带去新的治疗策略。

此外，还有一些CGRP靶向药之外的疗法正在更新迭代。2019年，舒马曲坦鼻喷剂（sumatriptan）获批，可快速吸收、迅速缓解疼痛。同年，FDA批准了首个“地坦”（ditans）类药物——lasmiditan。它作用于5-HT1F受体，而非引起血管收缩的5-HT1B受体，对心血管疾病患者更加安全。

从最初的麦角胺，到曲坦类药物，再到CGRP靶向药物，偏头痛治疗经历了漫长的探索——每一次科学突破都让我们离“精准止痛、无副作用”的理想更近一步。不过，这一领域仍然存在未解之谜和未满足的医疗需求，等待科研人员去突破。

一体化平台赋能偏头痛新药研发

作为医药创新的赋能者，药明康德也一如既往地通过一体化、端到端的CRDMO研发平台，提供从早期药物发现和研究、开发到商业化生产的全面服务，助力全球合作伙伴加速包括偏头痛在内的各类神经系统疾病创新疗法的研发进程，让更多突破性的疗法造福患者。

例如在偏头痛/疼痛领域，CGRP受体属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，后者是哺乳动物中最大的膜蛋白家族，也是药物开发的重要靶点。公开信息显示，药明康德生物学业务平台拥有丰富的GPCR蛋白生产经验，突破了难以获取稳定、纯净且均质的膜蛋白的瓶颈，也给后续结晶和冷冻电镜样品制备铺平了道路。该平台拥有超过15年的结构生物学样品制备与结构解析经验，为靶向GPCR的药物研发提供了强有力的支持。药明康德生物学业务平台还建立了多种临床前疼痛模型，能够满足急性与慢性炎症性疼痛、术后疼痛、急性伤害性感受、慢性神经性疼痛、纤维肌痛样疼痛和骨关节炎等领域的各种药物研发需求，为全球合作伙伴提供多样化、一体化的疼痛模型服务，助力开发包括CGRP靶点在内的各种治疗药物。

在这场人类与偏头痛的漫长博弈中，我们相信科学的光芒终将驱散疼痛的阴霾。同时，我们也期待未来能有更多创新疗法，为更多的偏头痛患者缓解病痛，恢复健康生活。

参考资料：

[1] The BRAIN PRIZE. Retrieved November 11, 2025, from https://brainprize.org/winners/migraine-2021

[2] Olesen et al. (2004) Calcitonin Gene–Related Peptide Receptor Antagonist BIBN 4096 BS for the Acute Treatment of Migraine.The New England Journal of Medicine. Doi:10.1056/NEJMoa030505

[3] Paemeleire, et al. (2025) Calcitonin gene-related peptide-targeted therapy in migraine: current role and future perspectives. Lancet.doi: 10.1016/S0140-6736(25)00109-6.

[4] Steiner et al. (2020) Migraine remains second among the world’s causes of disability, and first among young women: findings from GBD2019. J Headache Pain, doi: https://doi.org/10.1186/s10194-020-01208-0

[5] Study reveals brain fluid dynamics as key to migraine mysteries, new therapies. Retrieved November 11, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1049982

[6] Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of CSF solutes in a migraine model. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adl0544

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