为什么T细胞没拿诺奖，反而是调节性T细胞拿了？

2025年的诺贝尔生理学或医学奖授予了玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔与坂口志文三人，表彰他们对调节性T细胞（Regulatory T cells，简称Treg）的研究作出的贡献（什么是调节性T细胞？）。这一奖项的公布，在免疫学界引发了广泛讨论。

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有人认为，这一发现改变了人们对免疫系统的基本认识。过去几十年，免疫学的主流观点认为，免疫系统的主要任务是识别并清除外来的病原体。研究焦点多集中于免疫系统如何发现入侵者、如何发动攻击、如何彻底清除威胁。然而，调节性T细胞的研究让人们意识到，免疫系统并不是单向的攻击系统，它同时具备控制与调节的机制，可以在防御外敌的同时避免过度反应，从而保护机体自身组织不受损伤。

但部分学者认为，调节性T细胞只是免疫系统中的配角，其重要性远不及T细胞本身、T细胞受体乃至Th1/Th2细胞亚群等里程碑式发现，不足以单独获得诺贝尔奖。

作为一名与调节性T细胞相伴二十余载的研究者，在梳理免疫耐受理论的蜿蜒脉络与科研团队数十年艰辛探索的足迹之后，我深信这一奖项所肯定的，远不止某一细胞类型或信号通路，而是一场根本性的范式转移，是对免疫系统核心逻辑的深刻重写。

让我们回顾免疫学发展的历程，看看调节性T细胞的研究者们，是如何站在巨人的肩膀上，为我们勾勒出一幅更为复杂、也更接近真实的免疫防御图景的。

从清除到调控：免疫耐受理论的演变

免疫学研究始终围绕一个核心问题展开：为什么我们的免疫系统能够有效清除外来的病原微生物的感染，却不会攻击自身组织？

20世纪中期，澳大利亚学者伯内特和梅达沃提出了“中枢删除”理论。他们认为，在人或动物的发育早期，免疫细胞会在胸腺中经历严格的筛选——那些能强烈识别自身成分的细胞会被清除，只留下安全的细胞参与防御工作。这个理论解释了免疫系统如何避免自我攻击，并奠定了现代免疫学的基础。

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然而，随着研究的深入，这种“非黑即白”的机制并不能完全解释所有现象。免疫系统并非攻击所有的外来物质；即使在健康个体体内，也存在少量能够识别自身抗原的T细胞，但它们通常处于静息状态而不会引发疾病。这说明免疫耐受不仅依赖早期发育的筛选过程，还需要在成熟的免疫系统中持续维持。

后来，詹韦提出了“模式识别”理论，强调免疫反应的启动取决于免疫系统能否识别出外来病原特有的分子特征。紧接着，波莉·马辛格提出了“危险模型”，这两种模型都指出免疫反应的启动不仅依赖抗原识别（第一信号），还需要来自病原体相关分子模式或损伤相关分子模式的“第二信号”（如B7/CD28介导的共刺激信号）。这些理论解释了我们对惰性抗原通常不产生应答的原因，也阐明了佐剂的作用机制，极大地丰富了我们对免疫激活调控的理解。

然而，杰夫·布鲁斯通在1型糖尿病小鼠模型（NOD）中的关键实验揭示了令人困惑的现象：当B7共刺激分子缺失时，自身免疫病并未减轻，反而显著加剧。这一矛盾结果如同一把钥匙，打开了新的认知之门——它强烈暗示，存在一个依赖于B7-CD28通路的、活跃的抑制性机制，其缺失将导致免疫失控。这一机制，正是调节性T细胞。

由此，我们可以清晰地勾勒出免疫耐受理论的演进轨迹：伯内特的模型解释了“中枢耐受”，却留下“外周耐受”的空白；詹韦与马辛格的模型阐释了“如何启动攻击”，却未能圆满解释“如何维持和平”。调节性T细胞的发现，恰恰填补了这一核心空白。它揭示，免疫系统并非在发育完成后即自动保持对自身抗原的沉默，而是一个需要持续、主动、动态“调控”的精密平衡体系。

不仅是刹车，更是免疫系统的指挥者

调节性T细胞最初被发现时，只被视为一类能压制免疫反应的辅助细胞，起到类似刹车的作用。这是对其功能的过度简化，也是早期学界对其产生误解与轻视的部分原因。坂口志文坚持使用“Regulatory”（调控）而非“Suppressive”（抑制）为其命名，正体现了其远见。

调节性T细胞的调节作用（作者绘制，素材来源：https://BioRender.com）

随着研究深入，人们发现它们的作用远比最初想象的更复杂。调节性T细胞并非单纯的抑制者，而是整个免疫系统中维持秩序的核心环节。这些细胞通过多种途径发挥作用。

首先，它们能够分泌具有抑制性的细胞因子（如IL-10、TGF-β），这些分子能够降低免疫反应的强度，防止组织受到不必要的炎症损伤。

其次，调节性T细胞能够与其他免疫细胞竞争必需的生长因子IL-2。当调节性T细胞吸收掉部分IL-2后，过度活化的免疫细胞便会因为缺乏活性而自然减弱。

除此之外，调节性T细胞表面还带有一种名为CTLA-4的分子，它能直接与抗原提呈细胞结合，削弱后者激活T细胞的能力。

多样化的机制，使调节性T细胞能够依据不同的炎症环境、组织部位与靶细胞类型，实施精准而灵活的免疫调控。

进一步研究揭示，调节性T细胞的功能并不局限于防止自身免疫。它们几乎参与所有免疫调节过程，包括控制过敏反应、维持母体在妊娠期间对胎儿的耐受、调节肠道对共生细菌的反应、促进组织修复，以及在感染结束后帮助免疫系统恢复平衡。

例如，在妊娠过程中，胎儿携带部分来自父亲的基因，对母体而言属于半外来组织。如果没有调节性T细胞的参与，母体免疫系统可能会像对待外来入侵者一样排斥胎儿。又如，在感染恢复阶段，调节性T细胞可以抑制过度的炎症反应，帮助受损组织愈合。

另一方面，调节性T细胞的活性失衡也会导致疾病。如果它们数量过少或功能受损，免疫反应可能失去控制，进而引发自身免疫病，如1型糖尿病或系统性红斑狼疮。相反，如果它们过度活跃，它们可能抑制了对癌细胞的攻击，使肿瘤更容易逃避免疫监视。因此，调节性T细胞既是健康的保障，也可能成为疾病的帮凶，关键在于平衡。

今天，科学家越来越倾向于把调节性T细胞看作免疫系统的协调者。它们在不同组织中与多种细胞沟通，根据环境状态调节免疫反应的强弱。正是这种灵活而精细的调控，使免疫系统既能防御外敌，又能避免伤及自身。调节性T细胞发现让人们看到，免疫系统并不是一场单纯的攻防游戏，而是一个能够动态维持平衡的复杂网络。

调节性T细胞是免疫系统的安全卫士（图片来源：诺奖官网 © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén）

为何是现在？——奖项背后的必然与深意

在科学史上，诺贝尔奖往往不仅是对一项发现的表彰，也代表着这个领域已经进入成熟阶段。调节性T细胞的研究正符合这一标准。

自20世纪90年代坂口志文首次明确提出调节性T细胞的存在以来，科学界经历了数十年的验证和完善。从早期的现象观察，到特征分子的确定，再到分子机制的揭示，这一研究方向已形成完整的理论体系。

1995年，坂口志文确认了Treg的表面标志物CD25，2000年正式命名“调节性T细胞”，2003年玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔发现了其核心基因Foxp3。至此，科学家们不仅能识别调节性T细胞，还能追踪其功能和分化过程。如今，这些内容已经写入免疫学教材，成为基础知识的一部分。

科学的成熟不仅体现在理论清晰，也体现在其应用潜力。调节性T细胞研究已经从实验室走向临床。近年来，科学家尝试利用调节性T细胞来治疗自身免疫病和器官移植排斥反应。方法之一是从患者体内分离出调节性T细胞，在体外扩增后再回输，以恢复免疫平衡。这种治疗思路正在多个临床试验中验证。与此同时，针对调节性T细胞功能的小分子药物也在研发之中，希望通过调节调节性T细胞的活性，实现更加精准的免疫治疗。

另一方面，在肿瘤免疫治疗中，人们发现阻断调节性T细胞的作用能增强身体对癌细胞的攻击能力。2018年，另一项与免疫调控相关的研究——针对CTLA-4分子的免疫疗法——也获得了诺贝尔奖（2018年授予詹姆斯·艾利森与本庶佑）。这些成果表明，调节性T细胞已经成为医学研究和临床应用的重要方向。

调节性T细胞研究获得诺贝尔奖，也反映了科学界对研究精神的认可。坂口志文的团队在最初并不被主流学界看好，许多人怀疑他们发现的细胞只是实验假象。为了证明其真实存在，他在长达二十年的时间里不断改进实验方法，几乎在孤立的条件下坚持研究。后来Foxp3的发现最终证实了调节性T细胞的关键地位，也让质疑逐渐消失。这种长期投入、持续验证的科学精神，是现代科研体系中尤为珍贵的品质。

从时间上看，调节性T细胞研究经历了从概念提出到广泛应用的完整过程。理论已被反复验证，研究成果正在进入临床，社会对免疫治疗的关注度也不断提高。可以说，这一奖项授予相关研究并非偶然，而是科学发展顺势而至的结果。

免疫学新纪元

围绕调节性T细胞的讨论，表面上是关于一个细胞类型是否值得获得诺贝尔奖的争议，实质上反映了免疫学研究思路的深刻转变。

调节性T细胞的发现并没有推翻以往的理论，而是在原有框架上补全了一个长期缺失的环节。它把“中枢删除”、“外周激活”和“主动调控”三个阶段有机联系起来，使人们能够从整体上理解免疫系统如何在在防御外敌与维持内稳之间达成精妙平衡。。

这项研究的意义不仅在于解释了免疫耐受的机制，更在于它改变了研究者观察免疫系统的方式。科学家们开始意识到，免疫反应并非简单的开与关，而是一种持续调节的动态过程。调节性T细胞的存在让我们看到，维持生命稳态所需的能量投入与调控精度，丝毫不亚于发动一场免疫攻击。这一认识已经影响到自身免疫病、过敏反应、感染、肿瘤以及器官移植等多个领域。

回顾其研究历程，上世纪七十年代就已经提出相应假设，但一直到20多年后才被实验验证，再到本世纪的分子机制和临床探索阶段，调节性T细胞的故事是现代免疫学不断自我修正和持续完善的缩影。它提醒人们，科学的进步往往来自对细微现象的坚持研究，而不是追逐短期的热点。

因此，这项诺贝尔奖的颁发，不只是对布伦科、拉姆斯德尔与坂口志文几位科学家的个人表彰，也代表了对科学精神本身的肯定。它鼓励研究者在面对复杂问题时保持耐心和批判性思维，继续探索生命体系中那些尚未被充分理解的调控网络与生命逻辑。

免疫学的下一阶段，或将超越“哪些细胞在起作用”的层面，转向深入解析不同细胞如何协同运作以及免疫系统如何与神经、代谢等系统交互整合，共同构筑健康防线。调节性T细胞的研究只是这个过程中的关键一步，但它已经让我们看到了一个更加完整、动态的免疫系统图景。

周旭宇，中国科学院微生物研究所研究员。