衰老科学能减缓时间的脚步吗？| “自然指数-衰老”增刊

原文作者：James Mitchell Crow

在上个世纪经历了迅速的增长之后，人类的寿命延长如今已停滞不前。科学家们正致力于开发以衰老过程为靶点的疗法，希望让我们更长久地保持年轻的状态。

人类有朝一日能否庆祝自己的150岁生日？当然可以——阿拉巴马大学伯明翰分校的衰老生物学研究者Stephen Austad笃定地说。Austad对人类寿命即将迎来新一轮快速增长深信不疑，早在2000年，他就下了注，押 第一个能活到150岁的人已经诞生了。

这是个天马行空的想法——伊利诺伊大学芝加哥分校的长寿研究者Jay Olshansky反驳说。他接受了Austad的赌约，并预言自己的后代将在2150年赢得赌注。

到目前为止，数据似乎站在Olshansky这一边。在20世纪，医学的进步让人类的平均寿命增加了30年；但自那之后，这一增长趋势显著放缓——正如Olshansky的预料。

“早在1990年，我和同事就预测，随着越来越多的人活得足够长，生命将不可避免地受到衰老这一不可改变力量的影响，寿命增长的速度将会放缓。” Olshansky说¹。当他在2024年重新检视这一分析时，他与合著者证实，发达国家的预期寿命几乎已停滞不前²。

“主流医学已经将人体的潜能推到了几乎极限的位置，”Olshansky说。“只要衰老本身无法被改变，我们就无法让人类的生存极限大幅超越当下水平。”他总结道，人类寿命若要实现真正意义上的突破性延长，唯一的途径就是减缓衰老过程本身。

Austad对此表示认同：“我认为我们已经非常接近成功了。”他补充说，在动物身上有许多抗衰老方法展示出前景，而且也越来越多地在人类身上显现出成效。

尽管有赌约在，令人意外的是，Olshansky其实相信该领域大有可为。“我非常乐观，相信我们终将能够减缓生物学层面的衰老过程。”他说，“而且我认为，这将在我们有生之年实现。”至于这种进展会在多大程度上延长寿命，Olshansky与Austad有分歧，但两人都认为，这样的争论并非关键。归根结底，真正重要的不是我们能活多久，而是我们能活得多好。

保持年轻的心

延长寿命只是衰老科学的次要目标。这个快速发展的领域主要致力于揭示那些生物学变化，它们随着年龄增长，使我们的细胞、组织和器官更容易患上癌症、心血管疾病以及神经退行性疾病等。Austad指出，仅仅针对单一疾病可能确实延长寿命，但不保证延长健康寿命，即身体健康、充满活力的生命年数。例如，自2000年以来，经年龄调整的心脏病死亡率已下降三分之一，但那些幸存下来的人通常无法完全康复，这不仅影响生活质量，也增加了医疗系统的负担。

Olshansky说：“人们担心，如果我们继续沿用以疾病为中心的模式，我们的寿命是会越来越长，但却是在‘危险区’里度过——身体虚弱、带有残疾。”

衰老科学瞄准疾病发生的首要风险因素——衰老本身，重新定义了与年龄相关疾病的管理方式。其中一条研究思路是研究那些自然保持健康、远超平均寿命的百岁老人。新加坡国立大学健康老龄化研究者Andrea Maier说：“作为一名临床医生，我一直对那些高龄却依然功能良好的人感到好奇，想要弄清楚——是什么促使这些人拥有长寿和健康寿命。”

在高质量的衰老研究领域，美国依然占据主导地位。尽管其在2022自然指数份额的跃升主要归因于数据库中新增了健康科学类期刊，但美国仍然在这一领域保持着对中国及其他国家的显著领先优势。

另一条研究线索来自于早在一个世纪前就在啮齿动物身上观察到的现象：严格限制热量摄入的动物寿命更长。英国东安格利亚大学研究衰老相关因素的博士后Zahida Sultanova说：“在小鼠身上，这种方法有效，它可以减缓衰老。”通过研究这些长寿动物的细胞过程变化，科学家们获得了许多关于衰老机制的重要见解。

在严格限制热量的动物中发现的若干过程，在健康的百岁老人身上也有所体现。其中一项机制由衰老生物学研究者Leonard Guarente及其在麻省理工学院同事发现，指向了一组被称为sirtuins的基因及其相关蛋白的重要性³。现在已知许多生物体都拥有它们。Guarente表示：“如果让它们更活跃，就能延长寿命。”一些百岁老人也携带额外活跃的sirtuins。研究发现，sirtuins在DNA维护和修复中发挥作用，但它们依赖一种名为NAD+的分子，而这种分子会随年龄自然下降。在衰老小鼠身上，能够提高细胞内NAD+水平的膳食补充剂可以增强sirtuin活性，从而延长健康寿命和总体寿命。

Guarente基于自己的研究成果衍生了一家公司，以在人体中验证这一概念。Guarente表示：“你不可能现实地开展一项临床试验来直接确定人类寿命，因为要等50年才能得到结果。因此，我们观察的是健康的替代性指标。”到目前为止，在早期试验中，提升NAD+水平已安全地降低了被认为是包括非酒精性脂肪性肝病⁴和慢性阻塞性肺疾病⁵等疾病核心的炎症指标。

降低炎症反应

慢性炎症与衰老关系密切，以至于被称为“炎症性衰老”。这种免疫系统的过度活化涉及一种名为细胞因子的信号分子复杂相互作用，其中一些促进炎症，一些则抑制炎症。

细胞因子白介素-11（IL-11）长期被认为具有抗炎作用，直到2017年，新加坡国立大学杜克医学院的Stuart Cook及其同事证明，情况正好相反⁶。

在2020年至2024年间自然指数收录的衰老研究中，全球排名前25的国家和地区中，有10个国家的衰老研究份额（Ageing Share）在其总科研份额中占了高比例（Ageing %）。瑞典和丹麦的特点是衰老研究总份额较低，但衰老研究占比却很高；相比之下，中国虽然在衰老研究方面的总产出较大，但其衰老研究占比（Ageing %）不足2%。

“我们发现IL-11参与了多种衰老过程，”Cook说，他是一位研究健康寿命新生物医学靶点的临床科学家。他们偶然观察到老年大鼠器官中的IL-11水平升高，于是进行了进一步研究。在2024年发表的一项小鼠研究⁷中，团队显示，用一种可结合IL-11并阻断其作用的抗体处理小鼠，可将寿命延长多达25%。Cook表示：“抗IL-11的益处在我们观察的每一个器官中都很明显。”他怀疑IL-11是一个进化遗留物，曾在古代鱼类的肢体再生中发挥作用，但在人体中并无益处。

IL-11抑制剂的临床试验已经启动。2025年6月，Alphabet旗下的Calico Life Sciences与总部位于上海的中国生物技术公司迈威生物（Mabwell）达成了一项IL-11抑制剂的许可协议。Cook表示，与Calico合作的一些大型公司——包括美国制药公司AbbVie——将推动大规模临床试验，以在人体中测试IL-11抑制作用。“到那时，我们就能确定抗IL-11是否是适用于人类的抗衰老药物。”

清除衰老

当然，任何在小鼠研究中显示效果的潜在抗衰老药物，在人体临床试验中能否成功都是未知数。在抗衰老领域，一类被称为清除衰老细胞药物（senolytics）的药物，到目前为止，尚未实现其在临床前研究中的预期效果。

清除衰老细胞药物（senolytics）的设计目的是清除功能异常的“衰老”细胞，这些细胞在多种组织中积累并引发炎症，从而提出了一个假设：这些细胞可能是衰老的根本驱动因素。Austad表示，在动物研究显示清除衰老细胞可能带来健康寿命和总体寿命的益处之后，过去五年里启动了多项临床试验，但到目前为止，尚未在人体中显示预期效果。他说：“清除衰老细胞药物从实验室进入临床试验的速度非常快——我们拭目以待，它们是否也会同样迅速地失宠。”

对于Austad来说，动物研究成果难以成功转化为人体发现的一个原因在于动物实验的进行方式。实验室动物被精心照料，持续保温、饮食充足且远离病原体。Austad表示：“这种人为环境，完全误导了我们对治疗如何转化到真实世界的判断。”他正在对小鼠进行抗衰老干预实验，这些小鼠被置于各种环境条件下，以更接近现实生活。“能所有这些条件下都有效的治疗方法，才是我们应该关注的。”

在2020年至2024年期间，从事衰老研究的企业科研份额（Corporate Share）排名前20的国家和地区中，有10个国家的企业研究占比（Corporate %）居前列。以冰岛为例，该国同期衰老研究总份额中，超过50%来自企业机构。

回收再利用

有若干抗衰老方法不是寻找新药，而是重新利用现有药物来实现。其中两种药物被研究用于模仿限制热量的代谢效应。一种是广泛处方的降血糖糖尿病药物二甲双胍（metformin），另一种是抑制细胞营养感受器、控制细胞生长和修复的免疫抑制剂雷帕霉素（rapamycin）。Sultanova表示，阻断该受体可以模仿热量限制，通过“欺骗”身体让它认为食物匮乏，从而产生相应的代谢反应。“你正常进食，但瞒过了你的身体。”

2024年，Sultanova及其同事发布了一项包含167项动物研究的荟萃分析⁸，比较了雷帕霉素和二甲双胍与实际热量限制对寿命的影响。分析结果显示，热量限制带来的寿命延长较大且稳定，雷帕霉素紧随其后，而二甲双胍则未显示出明确的益处。

以下展示的是2020年至2024年期间，在自然指数中衰老研究份额（Ageing Share）领先的一些国家的预期寿命和健康调整预期寿命（HALE，即一个人预计能在完全健康状态下生活的平均年数）。尽管美国衰老研究产出多，但它却是其中的“离群值”——不仅总体预期寿命最低，健康预期寿命与总寿命之间的差距也最大。

Sultanova表示，雷帕霉素在人类早期试验中显示出令人鼓舞的结果。去年，研究人员报道了健康成人间歇低剂量使用雷帕霉素的试验结果⁹。Sultanova说：“即便仅仅经过一年，他们也取得了一些令人期待的结果，并发现副作用很小。”目前，计划开展测试更广剂量范围的雷帕霉素试验。

Austad说，六个月前，雷帕霉素令他大为振奋。“它仍然看起来非常有前景。”但他提醒说，大部分数据仍来自动物研究。

Austad表示：“如今我看好GLP-1，因为所有有希望的证据都来自人体。”注射型GLP-1激素模拟物，如Byetta和Ozempic，其中第一款在2005年在美国获批，通过刺激胰岛素分泌和抑制食欲来治疗糖尿病和肥胖。这些药物已被数百万人使用多年——研究人员发现，它们对多种与年龄相关的疾病有影响，且副作用很少甚至没有。Austad说：“好像每周都有新的益处被报道。”对大型GLP-1患者阵列的分析发现，这些药物可降低多种与年龄相关疾病的风险，包括心脏病和阿尔茨海默病¹⁰。

Guarente同意，GLP-1药物是当前抗衰老领域的佼佼者。他表示：“GLP-1药物似乎确实带来健康益处，减重只是其中之一——但我认为它的作用远不止于此。即便减重，也可能不仅仅是因为抑制食欲。”药企已经启动了多项临床试验，直接测试GLP-1药物对年龄相关心血管疾病和神经退行性疾病的效果，并报告了口服日剂量GLP-1药物的成功试验，这相比目前的每周注射形式，可能使更多人能够使用。

精准抗衰老

健康老龄化领域的临床医生Maier表示，显然需要更多循证的抗衰老疗法。她指出，当能够为每个人识别出优化抗衰老治疗方案时，方能实现获益优化。“从人们头发变白或肌肉流失的速度不同，就能知道每个人的衰老进程各不相同。”Maier认为，衰老医学应该像癌症治疗一样针对个体量身定制。“我们生活在精准医疗的时代，何不将这一理念应用到这一新兴专业？”

该图基于美国化学学会（ACS）的CAS内容数据库分析，展示了2018年1月1日至2025年9月30日期间发表的期刊论文和专利中，广受研究关注的抗衰老方法。研究方向包括一些非专业人士可能不太熟悉的技术，如衰老细胞清除疗法（通过靶向衰老细胞来延缓衰老）和自噬增强（促进细胞自我清洁过程）。

Maier专注于识别和验证衰老生物标志物，既可作为临床试验的替代终点，也可指导精准临床实践。她领导新加坡亚历山大医院的HEAL项目，该项目正在探索是否可以将参与者的基因组、微生物组以及智能手表运动数据结合起来，识别其“衰老表型”（gero-phenotype）——衰老的生物学特征，并据此指导个性化抗衰老治疗。

Austad提醒，即便有关于人体抗衰老干预的强有力生物标志物证据，这类精准治疗的广泛推广可能仍需二三十年。他说：“我们必须非常确定没有长期副作用，而这是生物标志物可能无法告诉你的。”

然而，衰老科学对人类寿命的整体影响仍未可知。Olshansky认为，寿命的增长将相对有限。他说：“大多数人以算术方式思考长寿，但在生物学时间尺度上，我们是以指数方式运作的。”因为额外生命带来累积损伤，每多活一年，都比上一年更难。“所以，150岁实在是遥远得怪诞，就像说乘飞机离开自然宇宙一样。”Olshansky说。

但Austad认为，减缓衰老的好处不在于延长生命的末端，而在于将额外的健康年数插入生命的中段。他表示，这关乎让人在50岁时更健康，随后在60岁、70岁乃至80岁时同样保持健康。“我认为，这更契合我们已从动物身上获得的数据。”

Austad补充道，对于那些已经感受到生物时钟滴答流逝的人来说，动物研究提供的另一个启示是，干预并不需要像我们曾经认为的那样早。他说，首个雷帕霉素研究使用的小鼠相当于60岁的人类，他说，要是那时有人问他对研究设计的看法，“我会说，‘别浪费时间了，重新从年轻组开始。’还好他们没问我——因为我是错的。”

James Mitchell Crow是常驻澳大利亚墨尔本的自由撰稿人。

参考文献：

1. Olshansky, S. J., Carnes, B. A. & Cassel, C. Science 250, 634–640 (1990). 

2. Olshansky, S. J., Willcox, B. J., Demetrius, L. & BeltránSánchez, H. Nature Aging 4, 1635–1642 (2024). 

3. Kaeberlein, M., McVey, M. & Guarente, L. Genes Dev. 13, 2570–2580 (1999). 

4. Dellinger, R. W. et al. Hepatology 78, 863–877 (2023). 

5. Norheim, K. L. et al. Nature Aging 4, 1772–1781 (2024). 

6. Schafer, S. et al. Nature 552, 110–115 (2017). 

7. Widjaja, A. A. et al. Nature 632, 157–165 (2024). 

8. Ivimey-Cook, E. R., Sultanova, Z. & Maklakov, A. A. Aging Cell 24, e70131 (2025). 

9. Moel, M. et al. Aging 17, 908–936 (2025). 

10. Xie, Y., Choi, T. & Al-Aly, Z. Nature Med. 31, 951–962 (2025).

原文以“Could humans live to 150? Why some researchers think we’re on the cusp of a major longevity breakthrough” 为标题发布在2025年11月12日出版的《自然》增刊“自然指数-衰老”上

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Nature | doi: 10.1038/d41586-025-03524-4