锂在大脑中发挥神秘作用，能否用以防范阿尔兹海默病？

锂为电池等人类发明的诸多技术供能，同时还作为一种有效的治疗手段，常年出现在医生针对双相情感障碍和部分重度抑郁开具的处方上。然而“直到不久前，我们才开始考虑锂在生理层面的必要意义。”加拿大达尔豪斯大学精神病学专家托马斯·哈耶克(Tomas Hajek)说。

如今，研究正在表明，低剂量锂有可能阻断甚至扭转阿尔兹海默病和认知衰退的侵袭。科学家仍在努力了解锂的作用机制，他们逐渐认识到，这种金属元素或将加入人体(尤其是大脑)生存必需的元素清单。

投入运用

自从锂在1817年被发现以后，科学家就开始研究这种银白色轻金属，用它治疗“一般焦虑症”等精神疾病。20世纪初，锂产品真正开始涌现。七喜汽水(7-Up)的一套早期配方就含有锂，这也是饮料名称的一种来由(另一个解释是，七喜汽水最初有七种成分)。“名称中的‘up’大概指向锂改善心理状态的功效，‘7’则代表其分子量。”哈佛医学院神经科学家布鲁斯·杨克纳(Bruce Yankner)说。与那个时代许多专利药物和补品一样，产品所含的锂剂量大、有毒性。如今七喜已剔除了这项分子量为7的“振奋剂”。

锂消费历经一段低迷后，1949年，澳大利亚医生约翰·卡德(John Cade)成功开始用锂治疗双相情感障碍；1970年，锂剂在美国通过批准。“可以说，锂成了情绪稳定治疗的金标准。”哈耶克解释说。

没人特别清楚锂如何减轻躁狂、缓解抑郁。不过，这是次要问题，锂首先确能挽救生命。“听上去有一定争议性，”哈耶克说，“但不需要我理解原理，事物也会自发运转……要是我们一开始就想摸清运转规律，则恐怕根本不会找到任何精神病药方。”

双相障碍的患者服用碳酸锂形式锂剂，锂含量极高；服药患者需受密切监视，以确保药物不会给肾脏、甲状腺等更多部位带来副作用。

潜在脑功效

锂可能具有神经保护功效的第一个线索，就来自双相患者。智利圣地亚哥大学精神病学专家保罗·弗林格(Paul Vöhringer)解释说，随着年龄增长，严重情绪障碍者出现认知损伤的风险是常规水平的三倍。然而2007年，瑞士科学家证实，采用锂治疗的双相患者“罹患认知症或阿尔兹海默病的几率与一般人群趋同，与未采取锂治疗的患者对比鲜明。”锂疗法似乎让患者原先增大的风险落回人群水准。

其后，在2012年，哈耶克扫描患者大脑，发现了海马体的差异——这是有关记忆力的重要脑区，对于重度抑郁和双向情感障碍也很关键。“重度抑郁人群的海马体通常更小。”他讲解道。但接受锂治疗的患者，其海马体体积看起来很正常。“他们的大脑基本完好无缺，尽管实际上病史很长。”哈耶克说。

即便是极少量的锂(见于人口饮用水等)，也被证明与攻击性、自杀率及认知衰退的群体水平降低有关。“这实在是谜团重重，按说人们从饮用水中摄取的锂剂量与我们临床使用的剂量相差好几个数量级。”哈耶克说。

与阿尔兹海默病的联系

恰巧，杨克纳实验室曾在阿尔兹海默病研究中用锂测试单一wnt信号通路可以激活哪些神经保护因素。“使用高浓度锂是实验室激活wnt的经典做法。”他说。在动物模型当中，“这种高浓度锂不说百分之百，也足以扭转大量(阿尔兹海默病)病理表现。”研究人员开始猜测：“锂本身是否有可能是致病机理的构成部分？”

扬克纳与同事从考察尸体大脑开始，他们发现，正常大脑只含有基础水平的锂，因为含量太低，没被此前研究检测出来。认知正常人群的神经组织含有微量锂，“几乎是接受高剂量锂治疗的双相患者的千分之一。”他说。而生前有轻度认知障碍或阿尔兹海默病的死者，其大脑中的锂含量还要更加微不可见。

这些锂会到哪里去？杨克纳与实验室成员成功发现，锂紧紧依附“一团团β-淀粉样蛋白斑块”——具体说来是由42个氨基酸构成的蛋白，它关系着阿尔兹海默病的发展，他解释说。这些斑块可能吸收了大脑储存的锂。

“我们从食物和水源中摄入锂。”杨克纳阐述道。因此，为了弄清锂离子的真正角色，实验室剥夺了小鼠从饮食中正常摄入的92%的锂。虽然该举措让小鼠血液中的锂水平下降了90%，但杨克纳指出，大脑中的锂只减少了50%——意味着大脑还在保证锂供给。“显而易见，大脑内有一个锂资源池。”

在阿尔兹海默病小鼠模型中，下降50%亦有深远影响。淀粉样斑块迅速膨胀，另一种涉及阿尔兹海默病的蛋白——tao蛋白也出现了同样变化。另外，团队今年年初在《自然》期刊上报道称，患鼠的记忆力表现很糟糕，这都是早期认知衰退的迹象。

清除细胞垃圾

锂是一种小到不可思议的原子，电化学属性十分活跃，因此很难一语道破到底是它在大脑中的哪一种作用影响着阿尔兹海默。

一种可能的解释：锂可以降低糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3 beta，简称GSK-3β)的活性。后者作为一种繁忙的分子，牵涉到多种活动，包括调节wnt信号通道(与保护大脑有关)。它也引起了杨克纳对锂的兴趣。GSK-3β也作用于tau蛋白，它会吸附额外的磷，造成阿尔兹海默病期间细胞内tau蛋白缠结。抑制GSK-3β还可能激活自噬，让细胞分解掉不再正常工作的部分，意大利比萨大学和地中海神经学研究所的神经科学家弗朗西斯科·福尔奈(Francesco Fornai)说。

福尔奈提到，阿尔兹海默病患者的细胞自噬是受到抑制的，这就导致β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白纤维缠结等细胞“垃圾”堆积。重新激活自噬，细胞就能重启卫生系统，“这也将带来认知功能改善。”而锂元素，他指出，就有激活自噬的能力。

杨克纳与实验室团队就进行了这么一项实验：使用乳清酸锂这种低剂量锂剂，恢复实验体锂水平。β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白的堆积终止了。小鼠重拾记忆功能。研究者们仅使用了远低于当前双相患者锂疗法的剂量，就实现了这一切。

一项临床要素

小鼠模型结果喜人，不过暂时还没人把锂加回碳酸饮料里去。下一步是进行临床试验，判断何种形式和剂量的锂剂能安全、有效地治疗人类认知衰退问题。

弗林格目前正在智利招募临床志愿者，寻找有情绪障碍的老年患者——这个群体有较高的风险出现认知损伤。弗林格希望能为部分受试者进行长达五年的低剂量锂治疗，剂量定在50mg左右(双相情感障碍患者的剂量通常为300mg起步)，由此检验锂治疗能否防患轻度认知障碍。

可资金问题向来较难克服，弗林格说。“没人用锂挣钱，因为它基本上是种天然产物，”他说，“好比用氧气或水来挣钱一样；它不是药物。”这就导致锂价格低廉，但也没什么利益空间，大型药企没有多少动力操办测试。杨克纳还计划使用乳清酸锂完成更多研究。

关于这种微小元素的作用，尚有诸多疑问。“我们还未彻底摸清锂在大脑中的生理意义。”杨克纳说，这可能涉及β-淀粉样蛋白、tao蛋白和GSK-3β。“不过还有一种可能，我不会排除：那就是锂可以直接影响大脑电化学机制，恰如它在锂电池中的作用，”他说，“可能我们本非这一独特电化学性质的首个发现者和使用者，也许生物演化比我们更早找到它。”

深入研究是获取知识的关键，但对于弗林格等精神病学专家，临床实践需要先行。“我不会坐等前景清晰才去治病，”他说，“假如我们做锂治疗能让患者情况好转，那就放手去做。”