百年来，创新药物研发如何改变了银屑病治疗？

银屑病的典型表现是皮肤出现红斑，覆盖银白色鳞屑，伴随瘙痒症状。银屑病顽固的复发特性往往令患者长期受困，对外观和生活质量造成长期影响。除皮肤损害之外，其还可能伴发关节炎、代谢综合征及心血管疾病等。

尽管目前尚无针对银屑病的根治手段，但经过多年研究，目前已有多款对症治疗药物获批上市。除传统的糖皮质激素外，近年来针对多种关键炎症因子的生物制剂疗法，以及靶向特定免疫信号通路的小分子新药的问世，正不断丰富银屑病患者的治疗选择。

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多种方法开启银屑病现代治疗大门

早在300多年前，人们便发现阳光可改善皮肤病变。如今，窄谱UVB（311–313 nm）照射已成为治疗泛发性银屑病的标准方案，光敏药物联合UVA治疗亦被广泛应用。

1950年代，局部类固醇药物被引入银屑病的临床治疗，开启外用药物治疗时代。此后20年间，科学家通过结构修饰不断增强这类药物的抗炎效能，使银屑病外用治疗体系逐步丰富。

1960–70年代，研究者发现银屑病皮损中角质形成细胞的有丝分裂速率明显更快，由此提出“角质形成细胞过度增殖”假说，并据此引入甲氨蝶呤等抗有丝分裂药物。尽管该理论未能解释银屑病的全部病理特征，却为银屑病系统性疗法的思路奠定了基础。

至1980年代，维生素D类似物被证实可抑制角质形成细胞增殖，并诱导其分化。一些维生素D类似物相继在获批用于银屑病治疗。

免疫疗法实现长期皮损清零

自20世纪90年代起，对银屑病机制的研究重心开始转向免疫学领域。研究者们在银屑病皮损中发现大量淋巴细胞浸润，此外，环孢素——一种T细胞活性抑制剂在临床展现出显著疗效。更具说服力的证据来自：一些特异性靶向活化淋巴细胞的药物在临床试验中显示不仅有效改善银屑病皮损，还使得T淋巴细胞水平显著下降。这些研究结果证明了银屑病的免疫介导机制，明确了淋巴细胞在银屑病发病中的核心驱动地位，由此推动银屑病治疗进入针对特定免疫靶点的精准干预时代。

以T细胞为靶点的早期免疫干预开创了银屑病精准治疗的先河。2003年，LFA-3/IgG1融合蛋白alefacept成为首个获美国FDA批准的银屑病生物制剂，其通过阻断T细胞共刺激信号并诱导其凋亡来抑制炎症反应，但其临床总体疗效有限，未能充分满足治疗需求。

此后，研究者持续探索更优的T细胞靶向策略，推动了如抗CD6抗体itolizumab等更安全、更有效的疗法出现。Itolizumab可精准抑制T细胞活化与增殖，减少促炎细胞因子释放，从而控制银屑病炎症级联反应，目前已在印度和古巴获批用于中重度患者。

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随着对银屑病免疫网络的深入解析，多个关键炎症通路逐渐明确。TNF-α、IL-12/23和IL-17等细胞因子在维持炎症反应中起核心作用，其过度表达会驱动角质形成细胞异常增殖及皮肤屏障功能紊乱。针对这些因子的生物制剂陆续问世，彻底重塑了银屑病的治疗格局。

TNF-α抑制剂作为代表性疗法，率先开启银屑病生物制剂时代：Enbrel（etanercept，依那西普）于2004年获批治疗斑块状银屑病，接受该产品治疗12周时，约50%的患者银屑病面积与严重程度指数（PASI）改善至少75%（PASI 75）。此后，Humira（adalimumab，阿达木单抗）与Remicade（infliximab，英夫利西单抗）相继获批上市，后者在3期研究中第10周时的PASI 75应答率高达80%，疗效显著且起效迅速。此后Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠单抗）也被推出，进一步丰富了TNF-α通路治疗选项。

然而，TNF-α抑制虽可缓解症状，却难以实现皮损的持久清除。随着Th17免疫轴的发现，治疗重心逐渐转向IL-12/23及IL-23通路。Stelara（ustekinumab，乌司奴单抗）靶向IL-12/23共用的p40亚基，可同时抑制Th1与Th17信号，于2009年获批成为银屑病治疗的重要里程碑。该药在临床试验中PASI 75应答率超过60%，且疗效可持续维持至第28周。另一款IL-12/IL-23双靶点抗体爱达罗（依若奇单抗）也于今年4月获批用于中重度斑块状银屑病。

进一步研究发现，选择性抑制IL-23相比IL-12更具治疗优势，因此针对IL-23 p19亚基的抗体如Tremfya（guselkumab，古塞奇尤单抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠单抗）和Ilumya（tildrakizumab，替瑞奇珠单抗）陆续问世，显著提升了疗效，PASI 90应答率可超过70%。

在银屑病免疫通路的研究不断深入之际，研究焦点逐渐转向炎症反应下游的关键介质——IL-17。其中，IL-17A和IL-17F是驱动角质形成细胞异常增殖与炎症放大的核心因子。自2015年Cosentyx（secukinumab，司库奇尤单抗）获批上市以来，IL-17抑制剂迅速成为银屑病治疗重要的新支柱。此后，Taltz（ixekizumab，依奇珠单抗）、Siliq（brodalumab，布罗利尤单抗）、Bimzelx（bimekizumab，比奇珠单抗）、Efleira（netakimab）、安达静（夫那奇珠单抗）、金立希（赛立奇单抗）等多种药物相继问世，展现出优异的临床疗效与安全性。以可同时阻断IL-17A与IL-17F的Bimzelx为例，长期随访数据显示，近半数患者在治疗四年后仍能维持皮损完全清除的状态。

此外，IL-36也被证实与泛发性脓疱型银屑病（GPP）等多种自身炎症性疾病的发病机制密切相关。针对IL-36受体的拮抗剂Spevigo（spesolimab，佩索利单抗），在GPP治疗中表现出显著疗效，临床研究显示其能将GPP发作风险降低84%，且效果可持续长达48周，为该罕见银屑病亚型提供了全新的治疗方向。目前，佩索利单抗已在多个国家获批，用于减少12岁及以上青少年和成人的GPP发作。

精准锁定免疫信号的上游

在针对银屑病的治疗策略中，除了直接靶向免疫介质分子，科学家们也致力于通过干预上游信号通路来调控疾病进程。与此同时，考虑到生物制剂需冷藏保存且通常通过注射给药，可能影响患者依从性，研究者开始将目光转向小分子药物的开发。

2014年获批用于中重度银屑病及活动性银屑病关节炎的Otezla（apremilast，阿普米司特），是这一领域的代表性药物。作为磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，它能够下调TNF-α、IL-23等关键促炎因子的表达，从而缓解炎症反应。临床试验显示，每日两次服用阿普米司特至第16周时，患者PASI 75应答率介于29%至41%之间。与传统生物制剂相比，其口服给药更为便捷，安全性良好，为患者提供了耐受性更优的治疗选择。

除PDE4外，芳香烃受体（AhR）也成为银屑病研究的新热点。AhR作为一种可被多种配体激活的转录因子，参与调控皮肤屏障功能与炎症反应。在银屑病患者中，AhR的过度表达与异常激活会推动疾病进展；外源刺激引发的毒理反应可破坏其生理功能，导致皮肤屏障受损并释放炎症因子，构成发病的核心环节。研究表明，适度激活AhR有助于缓解病情，早在20世纪初的煤焦油疗法即基于此机制。近年来，随着欣比克（本维莫德）等新型AhR激动剂获批上市，银屑病治疗迎来了更安全、可控的新选择。

另一条备受关注的上游通路是酪氨酸激酶2（TYK2）。TYK2介导IL-12、IL-23及干扰素受体的信号转导，这些细胞因子在银屑病发病中具有关键作用。2022年获批用于中重度斑块状银屑病成人的Sotyktu（deucravacitinib，氘可来昔替尼），是一款口服选择性别构TYK2抑制剂。其独特机制在于通过结合TYK2调控域实现高度选择性抑制，仅影响TYK2及其下游功能，而不干扰JAK1、JAK2或JAK3。目前，FDA正在审评该药治疗银屑病关节炎的新适应症，预计将于2026年3月作出决定。这一精准作用机制有望在保持疗效的同时，显著降低免疫相关副作用风险。

结语

回顾过去百年历程，银屑病治疗的每一次演进，都凝聚着人类对疾病认知与干预手段的重大进步。尽管短期内仍难以实现彻底治愈银屑病，但随着新型药物的不断涌现，部分患者已能实现皮损的完全清除，基本回归正常生活。

这一进步，离不开临床医生、科研机构、患者群体，以及医药产业的协同合作与持续投入。仅在过去25年间，全球监管机构便批准了至少20款创新疗法，为无数银屑病患者带来了切实改善与重获生活质量的希望。药明康德很荣幸能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。例如，药明康德生物学平台的自身免疫性疾病和炎症性疾病平台，提供了一系列与银屑病、关节炎、神经系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、胃肠道疾病和局部炎症相关的炎症临床前模型，为各类自身免疫性疾病新药研发提供了坚实支撑。

展望未来，药明康德将继续秉承“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。

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