从找到疾病元凶，到宣布可治愈，仅用数十年！他们让这一肝脏“杀手”成为历史

抓出“隐形”的肝炎病毒

现代医学已经知道，丙肝病毒是一种主要侵犯肝脏的病毒，同时也是导致慢性肝炎、肝硬化和肝癌的主要元凶之一。但关于丙肝感染的记载或能追溯到3000年前，当时的医学古籍中描述了一些流行的黄疸性肝炎，其背后的元凶可能就是丙肝病毒。

到了上世纪40年代，一些科学家基于对肝炎患者的分析和研究经验，首先提出了可能有甲肝病毒和乙肝病毒存在。1965年起，科学家们也相继找到了这两种病毒。然而，病毒学家哈维·阿尔特（Harvey Alter）教授在研究输血相关肝炎时发现，仍有近80%的病例无法归入甲肝或乙肝感染。这意味着还有一种“隐形”的肝炎病毒潜伏在人群中，经血液等体液默默传播。1975年，他将其暂时命名为“非甲非乙型肝炎”。

在之后长达15年的时间里，受当时的医学研究手段所限，阿尔特教授和其他研究者都未能窥见这第三种肝炎病毒的真容。但是他们依然尽其所能，给世界竖起了安全的防护墙——例如通过增加输血检测指标，将输血后病毒性肝炎的感染从33%降低至4%。

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直到1989年，迈克尔·霍顿（Michael Houghton）教授团队成功利用分子克隆技术分离出丙肝病毒RNA（HCV-RNA），这一里程碑式突破终于揭开了丙肝病毒的谜底，也推动丙肝检测迈入精准化时代。随着检测技术在全球推广，到1992年，丙肝几乎被彻底清除出输血和血制品体系，每年避免数百万例新的感染。

不过，在病毒被识别之后，针对性的药物研发却遇到了难题：因为丙肝病毒在实验室环境中极难复制，导致科学家无法获得足够的研究材料，也无法开展药物筛选。

而新的转折点来自查尔斯·莱斯（Charles Rice）和拉尔夫·巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）两位科学家。

莱斯教授比较了大量从患者体内分离出的丙肝病毒RNA，并找到了它们的“共有序列”。这条“标准”RNA注入到猩猩体内后，成功引起了丙肝感染。两年后，在莱斯教授的研究基础上，巴滕施拉格教授进一步找到了首个能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系。随后，莱斯教授也在《科学》杂志上报道了由他的团队独立开发出的全新细胞系。

两项突破让科学界终于拥有了可用于药物开发的实验工具，为后续直接抗病毒药物（DAAs）的出现奠定基础。2020年，阿尔特、霍顿和莱斯三位科学家因在丙肝病毒发现中的贡献荣获诺贝尔生理学或医学奖。

攻克无法治愈的难题

在DAAs出现之前，丙肝长期被视为“难治之症”，唯一可用的治疗方案是干扰素联合利巴韦林。然而该方案副作用巨大，对不同病毒亚型的疗效也有限。

随着研究者能在实验室中复制丙肝病毒，科学界逐渐锁定了三大关键靶点：NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白、NS5B聚合酶。其中NS5B聚合酶直接负责病毒的RNA复制；NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非结构蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必须的；而NS5A蛋白上存在干扰素敏感决定区，且NS5A对丙肝病毒的复制有调节作用。

因此，通过药物来阻断这些蛋白酶的功能，就有望破坏丙肝病毒的复制和存活，帮助治疗丙肝病毒感染。

2011年开始，第一批NS3/4A蛋白酶抑制剂的DAAs获FDA批准上市，与此前治疗丙肝的“标准方案”相比，靶向NS3/4A蛋白酶的特拉匹韦（telaprevir）具有更高的抗病毒活性及良好的安全性和耐受性。

“干扰素+利巴韦林（ribavirin）+DAAs”的新方案将治愈率从40%左右提升至超过80%，首次让患者看到了被治愈的希望。然而，第一批DAAs仍需联合干扰素使用，且不同基因型覆盖有限，还易出现耐药。

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为了解决这类问题，围绕NS5A和NS5B的DAAs类药物研发也在持续推进。

2005年，迈克尔·索菲亚（Michael Sofia）博士开始研发靶向NS5B的核苷类似物。经过多年筛选，他的团队最终确定了候选分子PSI-7977，即后来的明星药物索非布韦（sofosbuvir）。

2013年公布的一项临床试验首次显示：无需干扰素，只需索非布韦联合利巴韦林给药12周，即可让丙肝2型、3型患者的治愈率达到100%。同年年底，索非布韦获批上市，被视为丙肝治疗史的分水岭。《细胞》杂志将其称为“本世代最重要的公共卫生成就之一”。

索菲亚博士也因其在丙肝药物开发中做出的突出贡献，与前文提到的莱斯教授、巴滕施拉格教授共同获得了2016年拉斯克临床医学研究奖。

迈入可治愈疾病行列

在索非布韦之后，多款DAA的组合疗法相继上市，包括吉利德科学研发的Harvoni（ledipasvir/sofosbuvir），再如百时美施贵宝公司（Bristol MyersSquibb）的Daklinza（daclatasvir），以及艾伯维公司（AbbVie）的ViekiraPak（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir）和Technivie（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir）等，这些新治疗方案不断满足着特定类型丙肝患者的治疗需求。它们覆盖更多基因型，耐药屏障更高。

其中，默沙东（MSD）的固定剂量组合疗法Zepatier（elbasvir/grazoprevir，Elb/Gra）由两种新化学实体（NCEs）组成，分别能抑制NS5A和NS3/4A蛋白酶。它能同时治疗1型和4型成人丙肝患者，也能联合利巴韦林治疗特定的丙肝患者群体，极大拓宽了治疗范围。

此外，还有一些泛基因型丙肝药物上市，可对多个甚至所有主要的基因型和基因亚型丙肝患者有效，也使患者的治疗更加便利。今年5月，《柳叶刀》发表研究指出：使用泛基因型一线方案的患者，只需每日一次、12周，即可达到99%的治愈率。

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作为全球医药创新的赋能者，药明康德在过去十几年间也积极助力全球合作伙伴将多款丙肝新药带到了病患身边。

在医学史上，只有屈指可数的慢性疾病能够被认定可治愈，丙肝正是其中的一种。根据《内科学年鉴》的一项最新研究，基于现有的筛查和治疗手段，到2036年，曾经在世界传染病中排名前列的丙肝将成为罕见病，世界卫生组织更是把2030年消灭丙肝作为要实现的目标。

在这一背景下，药明康德也将持续发挥一体化、端到端的CRDMO平台优势，助力支持全球合作伙伴加速新药研发，共同攻克肝炎防治难题，为早日实现肝炎的预防、治愈与消除贡献力量。我们也期待，在下一个25年，继续与业界紧密携手，砥砺前行，攻克更多疾病，将突破性疗法带给更多患者，早日实现“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。

参考资料：

[1] Hepatitis-c. Retrieved November 19, 2025, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c

[2] Offersgaard et al,(2023). Toward a vaccine against hepatitis C virus. Science, DOI: 10.1126/science.adf2226

[3] Olafsson, et al., (2021). Cascade of care during the first 36 months of the treatment as prevention for hepatitis C (TraPHepC) programme in Iceland: a population-based study. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00137-0

[4] Dalgard, et al., (2021). Hepatitis C in Iceland: a milestone for global elimination. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00182-5

[5] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2020 Retrieved October 5, 2020, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/press-release/

[6] Hepatitis C virus and its detection in blood for transfusions, Retrieved October 5, 2020, from http://www.laskerfoundation.org/awards/show/hepatitis-c-virus-and-its-detection-in-blood-for-transfusions/

[7] Hepatitis C replicon system and drug development, Retrieved October 5, 2020, from http://www.laskerfoundation.org/awards/show/hepatitis-c-replicon-system-and-drug-development/

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