一度无药可治，确诊就等于宣判“死刑”！科学家正为他们逆转人生
学术经纬约 9 分钟编者按：全世界大约每6000~10000名新生儿中就有1人患有脊髓性肌萎缩症（SMA）。SMA致残、致死率高，一度无药可治。近年随着产业界的不懈努力，多款新药接连问世，患者的生活质量大幅提高。为了实现更高的治疗甚至治愈目标，当下有近百款SMA管线已进入临床研发阶段。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括SMA在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种由遗传基因缺陷引起的神经肌肉疾病，主要特点是运动神经元逐渐退化，导致肌肉无力和萎缩。对儿童患者来说，由于运动发育迟缓，他们甚至可能无法抬头、坐稳、爬行或行走，最终因呼吸、吞咽困难死亡。
科学界对SMA的认知最早可追溯到100多年前。
1891年，奥地利神经病学家Guido Werdnig在病例记录中描述了两名特殊的患儿病例，他们自10个月起便逐渐表现出乏力、行动困难的症状，这也是医学界对SMA的首个正式报告。SMA是一种罕见病，大约每6000~10000名新生儿中会出现1例。
随后的一百多年里，尽管科学家逐渐识别出多种SMA亚型，却始终无法解释其背后的真正原因。直到20世纪末，随着遗传学技术的突飞猛进，SMA的病因才逐渐浮出水面。
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1990年，研究人员初步锁定了致病基因的大致位置。5年后，法国遗传学家Judith Melki团队利用“定位克隆”技术，成功识别了SMA的致病基因。
如今我们知道：在人类5号染色体上存在两条高度相似的基因——靠近端粒的SMN1和靠近着丝粒的SMN2。正常情况下，SMN1负责合成“运动神经元存活蛋白”（简称SMN蛋白），维持运动神经元的正常功能；SMN2虽可部分替代，但由于一个单碱基突变，其mRNA剪接异常，只有约10%–20%的蛋白具有完整功能。
这种主要依靠SMN1的机制存在重大风险——一旦SMN1突变，SMN2制造出的蛋白不足便会导致运动神经元退化和肌肉萎缩。长期以来，SMA几乎无特异性治疗手段，患者只能依靠呼吸支持和对症护理，逐渐在肌肉萎缩中失去生命。
与此同时，基因层面的认知也为治疗指明了方向：要么修复SMN1，要么增强SMN2的功能。
首款SMA疗法的诞生
首先取得突破的，是增强SMN2这一策略。
本世纪初，科学家将目光投向了反义寡核苷酸（ASO）技术。这类分子能够与mRNA特异性结合，从而调节基因表达。尽管ASO的概念早在20世纪70年代就提出，但真正能用于治疗的技术平台直到21世纪前后才逐渐成熟。
2006年，马萨诸塞大学医学院Ravindra Singh教授团队发现，SMN2中存在一个名为ISS-n1的片段，它会干扰SMN2的正常剪接过程，使其难以生成功能性SMN蛋白。
与此同时，Ionis Pharmaceuticals的研究者也在开发治疗SMA的ASO分子。经过大量筛选，他们于2008年找到活性最优的候选物ASO 10-27。该分子能够抑制ISS-n1，使SMN2重新生成更多有效的SMN蛋白。
在早期测试中，ASO被递送至模拟SMA病理的小鼠脊髓后，能够顺利被运动神经元吸收，并促使其产生功能性SMN蛋白，进而预防SMA样病理特征。这项研究为后续临床试验的开展奠定了基础。
2012年，渤健（Biogen）与Ionis Pharmaceuticals达成战略合作，推动该药进入后续临床与商业化阶段。这款药物之后被命名为Spinraza（诺西那生钠，nusinersen）。2016年，其3期临床的中期数据显示：在122名不足6月龄起病的患儿中，接受治疗的患儿在运动功能方面出现显著改善。
同年12月，Spinraza获得美国FDA批准，成为首款治疗SMA的创新疗法；2019年，Spinraza在中国获批上市。长期随访数据显示，接受Spinraza治疗的患儿，100%可以在不要协助的情况下坐立，88%的患儿能实现自主行走。
SMA基因疗法问世
另一条路径——恢复SMN1功能——则由基因疗法打开了突破口。基因疗法通过将正常基因导入存在缺陷的细胞，帮助细胞恢复健康功能，从根源治疗遗传病。
2008年，美国药物递送专家Brian Kaspar团队的博士后Kevin Foust发现，AAV9腺相关病毒能够穿越小鼠的血脑屏障，并在中枢神经系统广泛分布。
这一发现十分振奋人心。因为血脑屏障会阻挡许多大分子药物进入大脑发挥作用，这也是大量神经疾病疗法失败的原因。而AAV9不仅能穿透屏障，还能携带正常的SMN1基因，这一特性意味着它或许能将治疗基因直接送入大脑和脊髓区域。
他们在SMA小鼠模型中验证了这一策略——本应过早死亡的小鼠成功在治疗下延长了寿命；后续的猴子模型也显示出类似结果。
2013年，Kaspar与几位生物技术领域的企业家共同创立了基因疗法公司AveXis，并将这项技术推进至临床。2014年，AVXS-101（OAV101）正式启动临床试验。
截至2017年8月，15名接受治疗的患儿全部活过了20个月且无需长期机械通气；在接受高剂量治疗的12名患儿中， 11名可独立坐起，有2人甚至能实现独立行走。
2018年，诺华（Novartis）收购AveXis并获得了生物技术新锐REGENXBIO的基因疗法技术平台的独家授权，用于推动AVXS-101等创新基因疗法的研发。2019年5月，AVXS-101以 Zolgensma的商品名获FDA批准，用于治疗SMN1双等位基因突变的2岁及以下SMA患儿。Zolgensma成为全球首个SMA基因疗法，同时也是第二款获批的SMA疗法。
口服药物横空出世
为了给患者带来更便捷的治疗方式，相关领域的研究人员还在探索可口服的小分子疗法。
例如，PTC Therapeutics提出了“小分子调控基因剪接”的策略，为口服式药物的出现奠定了重要基础。其与罗氏（Roche）旗下的基因泰克及SMA基金会合作，开发出了创新的口服SMA药物——Evrysdi（利司扑兰，risdiplam）。这种药物可通过调节SMN2前体mRNA的可变剪接起效，使更多的mRNA保留第7外显子，从而产生更多全长的SMN蛋白，改善运动神经元功能。
其关键临床试验表现亮眼：在2–7个月龄的婴儿型患者中，41%的患儿可实现“独立保持坐立至少5秒”，而未经治疗的患儿无法完成这一动作。81%的患儿在治疗23个月后，无需永久通气即可存活；在2–25岁的晚发型患者中，经过Evrysdi治疗一年后，患者运动功能评分显著提升。
2020年8月，Evrysdi获FDA批准，适用于2个月以上婴幼儿及成人SMA患者。此后其适应症继续扩展，并在2025年新增片剂剂型，实现更便利的口服治疗。
更多研究探索SMA治疗新策略
尽管在出生后接受治疗能够改善SMA症状，但一部分患儿仍可能面临严重的缺陷。如何在产前干预、修复神经元缺陷，成为研究者的下一个目标。最近，一项发表于《科学-转化医学》的研究就提出了通过羊膜腔内注射递送ASO疗法的新策略。
研究团队向SMA小鼠模型的羊膜腔内注射ASO，可以使ASO安全地分布至胎儿中枢神经系统中，增加SMN蛋白的表达。相比于出生后的ASO治疗，产前治疗进一步提升了运动神经元数量、改善了运动轴突发育，提高了小鼠存活率。此外研究还证实了，羊膜腔内注射或颅内注射可以将ASO安全递送至羊胎，验证了在大型动物模型中的产前治疗潜力。
同样，一项发表于《新英格兰医学杂志》的研究也介绍了使用口服药物利司扑兰在SMA患儿出生之前进行干预的案例。参与研究的患儿在产前检测中，已经被确认有SMN1缺陷。随后，母亲在孕期开始定期服用利司扑兰。经过干预，新生儿在出生两年多后尚未观察到任何可识别的SMA病征，这一研究结果也展现出产前治疗SMA的可行性。
另外，《细胞》杂志一项研究找到了进一步增强诺西那生钠疗效的策略。研究发现，当诺西那生钠发挥作用时，会导致一种特殊的组蛋白修饰累积。当这种修饰过多时，会形成染色质“路障”，阻碍SMN蛋白的产生。而联合使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂VPA可抵消此效应，显著提升SMN2基因中的有效部分的保留水平。
小鼠实验显示，诺西那生钠与VPA联用可协同提升SMN蛋白水平，将SMA模型小鼠中位生存期从20天延长至70天，并显著改善神经肌肉功能。该研究为发展更高效SMA疗法提供了新方向。
从百年前的“无法解释”的疑难杂症到明确SMA病因，再到ASO、基因疗法、口服小分子的相继问世，产学研合力为SMA患者带来了更健康的生活状态。为了填补患者的未尽需求，眼下全球仍有数十款SMA新药处于积极研发之中，未来有望惠及更多患者。正是这种薪火相传的探索精神，为后世打开了一扇攻克罕见疾病、延续生命希望的大门。
作为创新的赋能者，药明康德很高兴能助力合作伙伴，加速各种创新疗法的问世，造福病患。未来，药明康德也将持续以一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力支持全球合作伙伴加速创新药物的研发生产进程，让科学突破更快为患者带来福祉。在本文的最后，让我们再次向那些为SMA治疗领域付出心血的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待继续与业界同仁并肩前行，共同追寻更多疾病的治愈答案。
参考资料：
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