《自然-生物技术》新文上线：钱书兵Yaser Hashem团队开发蛋白质翻译起始的重编程技术

研究背景

      真核细胞中蛋白质翻译的起始位点通常是由mRNA上的起始密码子AUG决定的，起始密码子的位置和优势性决定了蛋白质产物的种类和产量。如何在不改变基因序列的前提下，控制蛋白质翻译的起始是很有意义的，因为这不仅能达到内源性基因表达的可控性，还能提升外源性mRNA药物的翻译效率 。一种可能性是通过控制核糖体在mRNA上的移动来选择特定的起始密码子，从而影响蛋白质产物的质和量。但在技术上还有诸多挑战性。

结果与展望

       在此项研究中，研究团队首先设计了靶向mRNA报告基因的小RNA，其特点是具有帽子结构并且和靶向mRNA碱基互补配对（图1a）。在不影响mRNA稳定性的前提下，这种小RNA分子在细胞内显著提升了蛋白质合成水平（图1b）。在分子机制上，这些互补的小RNA分子通过5’帽子结构直接招募核糖体至mRNA上特定的起始密码子。与此同时，还吸引更多的核糖体至靶向mRNA的5’帽子结构上，形成促进翻译的协同效应。研究人员将这种互补的小RNA分子命名为trans-RNA。

图1. trans-RNA的设计原理和功效。(a) trans-RNA的设计和作用机制。(b) trans-RNA在GFP报告基因中的作用。

      有意思的是，trans-RNA不仅能作用于线性mRNA，还能用于环状RNA。 环状RNA的翻译过程通常依赖内部核糖体进入位点（IRES）。trans-RNA可以驱动不带有IRES的环状RNA进行蛋白质翻译。除此之外，还与IRES具有功能协同作用，从而从另一维度增强环状RNA的翻译起始效率，进一步推动其药理学应用场景。

      trans-RNA 的功能更体现在单一mRNA上多重翻译起始位点的可控性。通过设计靶向特定起始密码子的trans-RNA，可模拟应激状态下ATF4的表达上调效应。此外还能选择性调控C/EBPβ截短体与全长蛋白的表达，进而介导脂肪分化和沉积等生物学效应。这些实验都在小鼠模型上得到验证。

      最后，研究团队发现trans-RNA天然存在细胞内，可能代表着一种具有翻译调控功能的小RNA分子。通过建立全新的带帽小RNA测序方法，研究团队鉴定出trans-RNA在细胞内的分布特征，发现其主要富集于mRNA起始密码子附近区域，这一特征与其预期的翻译调控功能相吻合。

作者简介

      本研究由康奈尔大学钱书兵（Shu-Bing Qian）课题组主导。钱书兵教授长期从事蛋白质翻译调控的分子机制研究。除了康奈尔大学钱书兵课题组，法国的Yaser Hashem团队为论文贡献了单颗粒冷冻电镜技术，他们为共同通讯作者。康奈尔大学博士后贾龙飞（Longfei Jia）为论文的第一作者，目前已入职南京医科大学。

《自然-生物技术》Nature Biotechnology

DOI: 10.1038/s41587-025-02897-1

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Programmable initiation of mRNA translation by trans-RNA 

《自然-生物技术》

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