精准打击致癌蛋白！潜在抗癌新分子登上《自然》子刊
学术经纬约 3 分钟在癌症分子靶向治疗领域，“合成致死”是一项精准打击肿瘤的重要策略。“合成致死”策略通过抑制某些关键分子，特异性地杀死带有特定基因变异的癌细胞，并且对正常细胞影响较小。
PKMYT1正是这样一个极具潜力的“合成致死”靶点。作为一种丝/苏氨酸蛋白激酶，PKMYT1主导细胞周期的调控过程。通过抑制PKMYT1，就能有选择性地清除这些异常增殖的细胞，同时对无变异的正常细胞影响有限。这种选择性极大提升了抗肿瘤治疗的安全性和有效性。
图片来源：123RF
研究显示，PKMYT1在多种肿瘤中均存在高表达，因此其作为新一代抗癌药物靶点的应用前景十分广阔。但当前在研PKMYT1抑制剂面临剂量限制性毒性、临床药效表现不足、肿瘤耐药突变等挑战。
为应对上述挑战，近期，英矽智能（Insilico Medicine）利用AI平台Chemistry42成功开发出一种新型的、具有“双重作用机制”的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），它能够高效、持久地降解并抑制关键致癌蛋白PKMYT1。该发现为癌症治疗开辟了新的可能性，也展示了人工智能在PROTAC开发领域的潜力。相关研究发表于《自然-通讯》。
PROTAC通常由三个基本部分构成：能够结合目标蛋白（POI）的配体、募集E3泛素连接酶的配体、以及连接上述两者的连接子。PROTAC通过招募人体细胞内固有的蛋白质降解系统，实现对疾病发生发展关键蛋白的选择性、可控性降解。该机制不仅突破了小分子抑制剂“不可成药”靶点的开发瓶颈，也为应对临床上的获得性耐药等难题提供新思路。
研究团队利用Chemistry42平台，以两种已知激酶抑制剂的药效团为出发点，生成了超过2000个候选新分子。经过多轮筛选，最终确认了最具潜力的候选分子，并成功合成了1号化合物。在此基础上，团队通过基于结构的药物设计和进一步合成测试，对1号化合物进行了优化，旨在提升其生物活性和药代动力学特性，并最终获得4号化合物。该优化后的抑制剂不仅具备优异的激酶选择性，同时拥有理想的连接位点。
图片来源：123RF
随后，团队开发出用于将4号化合物与E3连接酶结合的新型连接体，并合成了苗头分子D1。经过进一步对溶解性、代谢等多项指标的优化，最终获得了先导PROTAC分子D16-M1P2。
与传统的PKMYT1抑制剂相比，D16-M1P2通过泛素-蛋白酶体系统，促使PKMYT1被完全降解，从而诱导出更持久和持续的作用，在药物去除后，其活性可至少维持24小时。此外，D16-M1P2还具有双重作用机制：它以降解PKMYT1为主，但在较高浓度时也可直接抑制残余激酶活性，从而实现对通路的全面抑制。
▲设计并优化PKMYT1抑制剂的流程图（图片来源：参考资料[1]）
在临床前研究中，D16-M1P2表现出良好的选择性、肿瘤抑制活性，以及其他优良成药性：例如在乳腺癌细胞中， D16-M1P2可特异性的降解PKMYT1；并且其在小鼠肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤药效和良好的口服生物利用度。
目前，D16-M1P2已推进至提名临床候选化合物前的验证阶段。期待后续研究的推进，将克“不可成药”靶点和克服耐药性提供全新的途径。
参考资料
[1] Wang, Y., Wang, X., Liu, T., Wang, C., Meng, Q., Meng, F., Yu, J., Liu, J., Fan, Y., Gennert, D., Pun, F. W., Aliper, A., Ren, F., Zhang, M., Cai, X., Ding, X., & Zhavoronkov, A. (2025). Discovery of a bifunctional PKMYT1-targeting PROTAC empowered by AI-generation. Nature Communications, 16(1). https://doi.org/10.1038/s41467-025-65796-8
欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。