模拟减肥手术，新研究探索靶向肠道的口服减重新疗法
学术经纬约 3 分钟编者按：肥胖及2型糖尿病等代谢性疾病，正在成为全球公共卫生危机。通过药物模拟减重手术的作用机制，精准激活肠道内分泌细胞，成为安全、长效减重并改善代谢的潜在新策略。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进肥胖等代谢性疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
肥胖与2型糖尿病等代谢性疾病在全球范围内蔓延，如何实现安全、持久的治疗，一直是医学界面临的重要课题。近年来，基于肠道激素的治疗策略取得了突破性进展，尤其是GLP-1受体激动剂的出现显著改善了血糖控制和体重管理。
减重手术是另一类能够显著降体重的治疗策略。如今，越来越多的研究者尝试从减重手术的作用机制中寻求启发，希望以口服药物模拟手术带来的代谢收益，同时避免手术创伤与风险。
当前的一个假说认为，胃旁路等减重手术能够长期提升疗效，是因为重塑后的胃肠道结构加速了营养物质抵达小肠远端，使得局部肠道内分泌细胞（EEC）更强烈地被激活。这些细胞可释放GLP-1、PYY等饱腹激素，从而抑制食欲、改善代谢。
基于这一认识，研究者提出新的药物策略：通过口服小分子精准靶向并激活远端肠道EEC表面的特定营养受体，从而在局部诱导多激素协同释放，同时最大限度减少全身暴露带来的不良反应。成功的关键在于选择合适的靶点，并确保药物主要停留在肠道内发挥作用。
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由于EEC类型众多，其产生的激素种类以及细胞表面的营养受体各不相同。在一项近期研究中，研究团队首先通过测序发现，有两个G蛋白偶联受体在小肠远端的EEC中高表达。两个GPR受体的完全激动剂能刺激GLP-1的分泌，并且联合激活时可产生协同效应。
为了避免副作用，研究团队希望设计出仅在肠道局部达到高浓度，但几乎不进入循环系统，或者进入血液后被迅速清除的口服药物分子。
围绕这一目标，研究团队筛选出了两种受体的全新激动剂。在小鼠模型中，单独或联合使用这两种激动剂，均可显著促进GLP-1、PYY等饱腹激素的分泌；联合使用还能产生“1+1＞2”的协同效应，进一步提升GLP-1水平。
而在毒理实验中，两款激动剂展现出良好的安全性。此外，初步的临床试验还支持了临床转化的可行性。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。
综合来看，该研究展示了一种模拟减重手术机制的潜在治疗方向。未来，仍需更大规模、更长周期的临床试验来检验此类联合疗法的安全性与有效性。期待后续研究的推进，将为代谢疾病患者开辟全新的治疗途径。
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