曾是“不治之症”，针对常见的血癌，数十款新药点亮治疗希望
学术经纬约 8 分钟编者按：淋巴瘤是最常见的血液肿瘤。数十年来，随着一系列抗体、小分子抑制剂等疗法的涌现，淋巴瘤已成为一类控制、治愈率较高的恶性肿瘤。根据临床数据，当前霍奇金淋巴瘤的治愈率已经能达到75%-80%。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进淋巴瘤等各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
淋巴瘤疗法的早期探索
人类对淋巴瘤最早的认识可以追溯至近200年前。1832年，英国医师托马斯·霍奇金（Thomas Hodgkin）系统性描述了多个以淋巴结和脾脏肿大为特征的病例，为淋巴瘤的现代诊断奠定了基础。
对淋巴瘤认知的逐渐深入，也推动了其分类体系的迭代完善。早期研究将淋巴瘤区分为霍奇金淋巴瘤（HL）与非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，区分标准在于前者含有一类巨型淋巴瘤细胞——里-斯氏（Reed–Sternberg）细胞。如今我们知道，约90%的淋巴瘤都属于非霍奇金淋巴瘤，其种类繁多，包含60多种高度异质的亚型，不同亚型有着各自的细胞特征与临床症状，这也向治疗提出了挑战。
淋巴瘤的疗法探索始于百年前。1902年，X射线首次用于霍奇金淋巴瘤的治疗。20世纪40年代，科学家发现氮芥能缩小非霍奇金淋巴瘤患者的肿瘤，标志着癌症化疗的开端。1949年，氮芥获美国FDA批准用于霍奇金淋巴瘤，成为首个获批的抗癌化疗药物。
此后，更多化疗药物的问世带来了治疗淋巴瘤的联合方案。进入70年代，由4种化疗药物组成的MOPP方案将晚期霍奇金淋巴瘤的完全缓解率从接近0提升至80%，其中约60%的完全缓解患者在长期随访中未复发。由此，霍奇金淋巴瘤成为首个“通过化疗治愈成人主要器官系统晚期癌症的案例”。
单克隆抗体的 “破局之路”
在化疗疗法取得突破的同时，科学界也在探索利用免疫系统抗击癌细胞的可能性，其关键在于获得足够的特异性抗体并找到癌细胞的特定靶点。
1975年，剑桥大学的塞萨尔·米尔斯坦（César Milstein）与乔治·克勒（Georges Köhler）在研究B淋巴细胞时发现，将小鼠骨髓瘤细胞与能产生特异性抗体的B淋巴细胞融合，可形成“杂交瘤”嵌合细胞。这类细胞既保留了骨髓瘤细胞的无限增殖能力，又能持续分泌针对同一抗原表位的单一抗体。利用该技术，他们得以持续生产具有特异性的抗体。
与传统多克隆抗体不同，单克隆抗体如同“定制导弹”，能精准识别并结合特定蛋白质的特定区域，为后续靶向药物开发奠定了基础。1984年，米尔斯坦、克勒与提出免疫网络理论的尼尔斯·杰尼（Niels Jerne）共同摘得诺贝尔生理学或医学奖。
在单克隆抗体的治疗潜力得到认可后，其临床应用的最大瓶颈是缺乏理想的靶点：科学家需要找到一种仅在癌细胞表面高表达，而在正常细胞中很少表达的蛋白，才能避免“误伤”健康组织。
这一难题在1988年有了突破。研究人员在非霍奇金淋巴瘤B细胞表面发现了CD20抗原。尽管CD20同时存在于健康与癌变B细胞，但在未成熟或发育中的B细胞中不表达。因此，靶向CD20的治疗在清除癌变细胞的同时，能保留多数未成熟B细胞，从而在治疗后重建健康细胞群。基于CD20这一潜在抗肿瘤靶点，一家小型公司IEDC（后并入渤健）开发出高亲和力抗CD20单抗IEDC-C2B8，即后来的利妥昔单抗。
1997年，Rituxan（利妥昔单抗，rituximab）获FDA批准用于治疗复发或难治性低级别/滤泡性CD20+ B细胞非霍奇金淋巴瘤，成为首个抗癌单克隆抗体，也是非霍奇金淋巴瘤的首个靶向疗法。随后研究表明，利妥昔单抗与化疗联用具有协同增效作用。至今，利妥昔单抗联合化疗仍是B细胞淋巴瘤的标准治疗方案，且新适应症与用药方案正在持续拓展。
继利妥昔单抗之后，多款CD20单抗相继问世，适应症已拓展至多种B细胞非霍奇金淋巴瘤。这些疗法在减少不良反应的同时，展现出更强的抗肿瘤活性。此外，针对其他靶点的抗体药物也陆续获批，如靶向CD52的Campath（阿仑珠单抗，alemtuzumab）、靶向CD19的Monjuvi（坦昔妥单抗，tafasitamab）等。
放射性药物与抗体偶联药物（ADC）亦逐步发展。靶向CD20的放射性药物Zevalin（替伊莫单抗，ibritumomab tiuxetan）获批用于非霍奇金淋巴瘤治疗；而在ADC领域，靶向CD30的Adcetris（维布妥昔单抗，brentuximab vedotin）、靶向CD79b的Polivy（维泊妥珠单抗，polatuzumab vedotin）、靶向CD19的Zynlonta（替朗妥昔单抗，loncastuximab tesirine）等疗法获批，用于多种大B细胞淋巴瘤的治疗。
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近十年来，以PD-1抑制剂、双特异性T细胞衔接器、CAR-T疗法为代表的新型免疫疗法进一步拓宽了治疗格局。2016年，抗PD-1单抗疗法Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab）获FDA批准用于经典霍奇金淋巴瘤，开启免疫检查点抑制剂治疗淋巴瘤的新时代。2017年，首款CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel）获批治疗特定的大B细胞淋巴瘤。目前全球已有数款PD-1/PD-L1抑制剂及近十款CAR-T疗法用于淋巴瘤治疗。
2022年，CD20/CD3 T细胞衔接双抗Lunsumio（莫妥珠单抗，mosunetuzumab）在欧盟获得首批，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。随后，Columvi（格菲妥单抗，glofitamab）、Epkinly（艾可瑞妥单抗，epcoritamab）、Ordspono（奥德罗奈昔单抗，odronextamab）等多款CD20/CD3双抗相继上市，为滤泡性淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤等患者带来新的治疗希望。
小分子抑制剂改写治疗格局
在大分子抗体药物发展的同时，小分子靶向药也在淋巴瘤治疗中发挥重要作用。20世纪90年代，研究发现BTK激酶在B细胞受体信号通路中起关键作用，成为B细胞肿瘤领域的新兴靶点。
2013年，可共价结合BTK的小分子疗法Imbruvica（伊布替尼，ibrutinib）获FDA加速批准用于套细胞淋巴瘤治疗。迄今为止，伊布替尼已获十余项适应症，成为多种血液肿瘤的一线标准治疗。以慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤为例，该亚型以往依赖化疗。而伊布替尼的“无化疗”治疗方案，可将患者的5年无进展生存率提升至80%。
此后，Calquence（阿可替尼，acalabrutinib）、Brukinsa（泽布替尼，zanubrutinib）、Velexbru（tirabrutinib）、宜诺凯（奥布替尼，orelabrutinib）、Jaypirca（匹妥布替尼，pirtobrutinib）等更多BTK抑制剂陆续问世，持续推动多种淋巴瘤的治疗。
值得一提的是，在BTK抑制剂之外，更多淋巴瘤治疗的小分子靶点被陆续发现，例如HDAC抑制剂、PI3K抑制剂、BCL-2抑制剂、JAK1抑制剂、EZH2抑制剂等靶向药物相继涌现，为不同亚型的淋巴瘤治疗带来新的选择。
更多创新疗法涌现
当下，科研界仍在持续拓展淋巴瘤疗法，旨在进一步延长患者生存时间，同时改善生活质量。如今，数百款覆盖了多个治疗靶点，包括蛋白降解技术、核酸类疗法等多种新兴疗法的候选新药正在临床试验阶段。此外，多种联合疗法也展现出治疗的潜力，例如BCL-2抑制剂与BTK抑制剂的组合、BTK抑制剂叠加CAR-T治疗等。
如今，越来越多的淋巴瘤患者在现有手段下获得显著且持久的疗效。例如，在最常见且进展迅速的弥漫性大B细胞淋巴瘤中，多项研究显示BTK抑制剂联合R-CHOP的一线疗法带来了超过90%的客观缓解率（ORR），意味着大多数患者的肿瘤负荷显著下降甚至几乎完全清除。
尽管恶性肿瘤依旧令人心生畏惧，但在过去25年间，已有大量创新药物获批用于淋巴瘤的治疗，其中一部分还覆盖了多个适应症。药明康德十分荣幸有幸能够参与其中，为一些获批疗法提供赋能支持。
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在25年发展历程中，药明康德依托一体化、端到端CRDMO模式，始终致力于为全球合作伙伴在从药物发现、开发到商业化生产的各环节提供支持，加速前沿疗法从实验室走向患者。
淋巴瘤治疗的漫长道路上，每一项进步都源自科研人员突破常规的勇气，也离不开学术界与产业界携手并进的力量。在此，我们向所有奋战在淋巴瘤研究与临床治疗一线的科学家和医务工作者致敬。未来，药明康德也期待继续与全球创新力量同行，助力全球合作伙伴让更多创新疗法来到患者身边。
参考资料：
[1] From discovery to differentiation: why subtypes matter in lymphoma. Retrieved september 5, 2025, from https://www.roche.com/stories/why-subtypes-matter-in-lymphoma
[2] SEISMIC SHIFTS: A BRIEF HISTORY OF BLOOD CANCER. Retrieved September 5, 2025, from https://www.gene.com/stories/seismic-shifts-a-brief-history-of-blood-cancer
[3] Nobel Prize in Physiology or Medicine 1984. Retrieved September 5, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1984/summary/
[4] Chaudhari et al. (2019). Non-Hodgkin lymphoma therapy landscape. Nature Reviews Drug Discovery, Retrieved April 16, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00051-6
[5] Eyre TA et al.(2025)ESMO Guidelines Committee. Lymphomas: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. doi: 10.1016/j.annonc.2025.07.014
[6] DeVita et al.(2008)A history of cancer chemotherapy. Cancer Res. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611
[7] Aisenberg AC.（2000）Historical review of lymphomas. Br J Haematol. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01988.x
[8] 赵曙.（2025） B 细胞淋巴瘤药物治疗进展. 《肿 瘤 药 学》DOI: 10.3969/j. issn. 2095-1264.2025.03.03
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