《科学》：破解多年谜题！癌细胞快速演化，答案藏在“碎裂”的染色体中
学术经纬约 3 分钟今日，加州大学圣地亚哥分校研究团队在《科学》杂志发表重磅成果，成功破解了困扰癌症生物学界多年的关键谜题。
十余年前，就有研究发现，“染色体碎裂”（chromothripsis）事件是癌症进展和治疗抵抗的重要驱动因素，但其机制一直不清楚。最新研究发现，一种名为N4BP2的酶是驱动癌细胞发生染色体碎裂的核心因子。这一突破不仅揭示了癌症快速演化背后的机制，也为开发全新的抗癌策略提供了新的潜在靶点。
染色体碎裂是癌细胞实现快速适应和耐药的强大武器。不同于基因突变的逐步积累，染色体碎裂可一次性将整条染色体切割成数十甚至上百个片段，并以混乱顺序重新拼接。这种“大爆炸”能大幅加速肿瘤恶性演化。研究显示，染色体碎裂在约四分之一的癌症病例中出现，且与不良预后密切相关。
经过多年研究，科学界逐渐揭开染色体碎裂的发生场景：它往往出现在细胞分裂异常之后，当部分染色体被困在脆弱的微核（micronucleus）中，其内部DNA会因暴露于细胞质而遭到损伤。然而，究竟是哪种“分子剪刀”负责切割微核内的DNA，一直无人能给出明确答案。
在最新论文中，研究团队利用高通量筛选技术系统测试了所有已知或推测的人类核酸酶，并实时观察它们对癌细胞的影响。结果显示，此前功能不明确的细胞质核酸内切酶——N4BP2具有独特能力，能够进入微核并切割其中的DNA。
图片来源：123RF
后续实验进一步证实了N4BP2的关键作用：在脑癌细胞中敲除N4BP2可显著减少染色体断裂；反之，将N4BP2强行导入健康细胞的细胞核，即可诱发完整染色体的断裂。论文作者指出，这一证据首次从分子层面证明，N4BP2不仅是染色体碎裂的参与者，它本身就是触发该过程的充分条件。
值得关注的是，这项研究还将染色体碎裂与当今癌症研究的另一前沿领域——染色体外DNA（ecDNA）联系了起来。团队证实，N4BP2诱导的染色体碎裂会促进ecDNA的生成。ecDNA是一种环状DNA，能携带促癌基因，与肿瘤耐药性和侵袭性生长密切相关。换言之，靶向N4BP2或许能够同时抑制染色体碎裂和ecDNA生成。
总体来看，这项研究为理解染色体碎裂的触发机制提供了关键证据。未来，通过开发靶向N4BP2或其上游调控通路的药物，有望抑制导致肿瘤适应、复发及耐药的混乱过程，为治疗侵袭性癌症开辟全新的方向。
参考资料：
[1] Ksenia Krupina et al. ,Chromothripsis and ecDNA initiated by N4BP2 nuclease fragmentation of cytoplasm-exposed chromosomes.Science390,1156-1163(2025).DOI:10.1126/science.ado0977
[2] Scientists uncover key driver of treatment-resistant cancer.Retrieved December 12, 2025, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1109548
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