每年致180万人死亡，这种百年前的“罕见”癌症，正迎来救命新疗法
学术经纬约 8 分钟编者按：肺癌是一类发病率和致死率极高的恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究机构团队2024年的报告，每年约有180万人死于肺癌，几乎相当于每3分钟就有10人因此去世。进入21世纪，随着科学界陆续发现了肺癌患者携带的一系列特定突变，对应的靶向疗法应运而生，让不少晚期患者的肿瘤明显退缩、实现了生存期的显著提升。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进肺癌等各类恶性肿瘤的创新疗法开发，加速造福病患。
一度“罕见”的癌症
时间回到1912年，美国纽约的一位医生出版了一本关于肺癌的著作。他从全球文献中能找到的所有病例，只有374例。另一位外科医生在学徒时期见证过一场肺癌患者的解剖实验，却直到17年后才再遇到第二例。那时，肺癌被认为“极为罕见”，甚至不被视为公共卫生问题。
后来人们才意识到，这种“罕见”与医学认知的局限密切相关。由于缺乏影像学和病理学诊断手段，肺癌患者常被误诊为肺结核。只有通过尸检，医生才能真正辨认出这类病变的存在。进入20世纪40年代后，随着放射影像技术普及和吸烟率攀升，肺癌病例开始急剧上升——一场新的“流行病”正在悄然形成。
1950年，一篇来自英国的论文揭开了肺癌流行背后的真相。英国流行病学家Richard Doll和Austin Bradford Hill在研究中发现，英格兰与威尔士的肺癌死亡数从1922年的612例，迅速增加到1947年的9287例，25年间增长近14倍。
当时，科学界曾将这一变化归咎于诊断手段的进步，但两位研究者认为这不足以解释案例的激增。他们决定在伦敦的医院中分发问卷，对肺癌患者与其他癌症患者进行对照调查。结果清晰而震撼——真正的“元凶”，是烟草。
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随后的多项研究相继印证了这一结论。上世纪60年代，英国皇家医师学会与美国公共卫生总监相继发表报告，正式确认吸烟与肺癌的直接因果关系。自此之后，控烟成为全球公共卫生的核心议题。数据显示，美国在介绍烟草危害、提倡控烟约二十年后，肺癌发病率开始出现下降，烟草管制功不可没。
尽管导致肺癌的关键风险因素被找到，但真正有效的肺癌治疗却迟迟未到来。
在20世纪后半叶，外科手术、放疗和化疗是肺癌的主要治疗手段。早期患者可以通过切除部分肺叶获得缓解，但大多数患者确诊时已是晚期——肿瘤扩散使手术无力回天。而放疗与化疗虽能杀死癌细胞，却同样伤及正常组织，带来严重副作用。
对于晚期肺癌患者来说，他们的5年生存率在上个世纪的最后几十年里，几乎没有任何提高。
靶向治疗助力肺癌治疗
世纪之交，生物学研究以及分析技术的突破让科学界得以窥见肺癌的分子本质。相关数据显示，大约85%的肺癌属于非小细胞肺癌（NSCLC），其中相当部分与一种名为EGFR的受体蛋白相关。EGFR在多数患者中出现过度表达或基因突变，导致细胞信号异常活跃，促使肿瘤无序生长。
基于这一发现，研究者们尝试研发能直接“关掉”EGFR信号的小分子药物。于是，第一代EGFR抑制剂——Iressa（gefitinib）、Tarceva（erlotinib）和Conmana（icotinib）相继问世，肺癌治疗正式进入“靶向时代”。
起初，这些新药的疗效并不一致。临床数据显示，在未经筛选的患者中，Iressa的中位总生存期仅略高于对照组。但后来的基因分析揭示，真正对药物产生有效反应的群体，是那些EGFR基因拷贝数多，或携带明确EGFR突变的患者。这一发现也为后续的精准医疗的奠定了基础。
随着研究深入，第二代抑制剂Gilotrif（afatinib）与Vizimpro（dacomitinib）问世，它们能不可逆结合EGFR，提高抑制效率。然而，约半数患者在使用后会出现T790M耐药突变。为此，第三代抑制剂Tagrisso（osimertinib）诞生了用以解决这一问题，其在携带EGFR突变的患者中可将中位无进展生存期延长至18.9个月，是第一代抑制剂的两倍。
此后，更多创新的EGFR抑制剂陆续登场，使EGFR靶向疗法持续拓展至新的突变类型与更广的患者群体。
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靶向疗法的出现不仅能更有效控制肺癌进展，还能降低脑转移与耐药性风险。数据显示，约三成晚期NSCLC患者确诊时已出现脑转移，而携带EGFR、ALK、ROS1突变的患者风险更高。一旦肿瘤扩散至中枢神经系统，5年生存率骤降至仅5%-10%。
以EGFR抑制剂为例，第三代抑制剂在脑转移患者中的客观缓解率（ORR）达64%，中枢疾病控制率高达90%。对于其他靶点，例如ALK抑制剂，第二代抑制剂显著提升脑转移缓解率，而第三代抑制剂更是让脑转移进展风险降低94%。
在ROS1融合阳性NSCLC的治疗领域，新一代ROS1抑制剂同样展现出良好的CNS渗透能力。在基线时存在可测量CNS转移瘤的患者中，中位颅内无进展生存期（PFS）为12个月。
另外，一些基础研究还在持续为肺癌治疗提供新的潜在靶点。今年8月，《自然》杂志提示抑制NSD2的功能也有望提升肺癌的治疗效率。NSD2是一种组蛋白甲基转移酶，催化H3K36me2组蛋白修饰的生成，该蛋白在多种癌症中活性升高。而NSD2抑制剂可以显著降低这类修饰，并后续降低癌基因表达程序。
在NSD2抑制剂作用下，KRAS、EMT等癌基因表达下降，并且在与KRAS抑制剂联用条件下，显著抑制了肺癌肿瘤生长，延长了小鼠生存时间。
更多创新疗法
与靶向药物并行发展的，是免疫疗法的崛起。过去十年间，PD-1/PD-L1抑制剂彻底改变了肺癌的治疗格局。
百时美施贵宝的Opdivo（nivolumab）、默沙东的Keytruda（pembrolizumab）、罗氏的Tecentriq（atezolizumab）等药物陆续获批用于治疗NSCLC。ASCO官方新闻稿曾指出，在免疫疗法问世前，晚期NSCLC患者的5年平均生存率仅为5.5%。而在免疫疗法的治疗下，患者的5年总生存率可达18%，堪称是历史性的突破。
不过，肺癌患者之间对相同治疗方案的反应仍然存在巨大差异，只有约20%的患者能获得完全缓解。如何进一步提升更多患者对免疫治疗的敏感性，成为科学界亟待解决的全新挑战。今年3月，《细胞》一项研究提示，肿瘤免疫微环境（TIME）作为肿瘤与免疫系统相互作用的场所，其组成和功能的异质性能够影响免疫治疗的效果。
研究根据患者肿瘤中不同免疫细胞亚型的相对丰度对患者进行聚类，识别出了5类肿瘤免疫微环境亚型（TIME-subtypes），其中NK细胞富集的TIME对免疫疗法响应度更高，而Treg细胞富集与低缓解率相关。此外，耗竭T细胞前体（Texp）的丰度能够较好地预测患者手术后的复发风险，且该指标的预测能力显著高于传统的病理学缓解率指标。
在小分子与免疫疗法之外，抗体偶联药物（ADC）与双特异性抗体也正开启新的抗癌战线。前者通过“分子靶向+载药杀伤”模式提升对肺癌细胞的精准杀伤性，目前已经有针对HER2突变肺癌的靶向疗法获FDA批准。双特异性抗体药物则通过同时锁定多个信号通路，进一步提升疗效，降低耐药风险，目前已有同时靶向EGFR和MET的双抗药物用于治疗特定NSCLC患者。
一体化平台赋能肺癌新药开发
进入21世纪，靶向疗法等创新疗法的发展改写了众多肺癌患者的人生，如今肺癌治疗正走向百花齐放的时代。药明康德有幸能够参与其中，为一些获批疗法或在研疗法提供赋能支持。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。
尽管挑战依旧存在，但产学研的脚步从未停歇。从靶向疗法到免疫疗法，再到ADC和双抗药物，肺癌患者的发病率、死亡率在不断下降。这也让我们坚信，当科学研究不断向前，人类终将把肺癌变为可管控的疾病，让患者延长生命，重获生存希望！
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