“沉默杀手“破坏约8亿人的肾脏！多种创新疗法正打破困局，让患者重获健康新希望
学术经纬约 9 分钟编者按：慢性肾病是一类涵盖多种病因的疾病，与糖尿病、高血压等有着紧密联系。但由于早期症状不明显，患者确诊后一度只能依赖长期透析。近些年，一系列创新疗法的出现打破了这一局面，让许多慢性肾病患者延缓甚至避免透析，提升生活质量。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括慢性肾病在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
无声蔓延的“沉默杀手”
肾脏疾病长期位居全球十大死因之列，其中慢性肾病（CKD）的危害尤为深远。根据《柳叶刀》杂志2025年的一项慢性肾病疾病负担分析文献，全球约有8亿人会受到慢性肾病影响，患者规模几乎是糖尿病的两倍，已成为不可忽视的公共健康负担。
慢性肾病并非一种单一疾病，而是一个涵盖多种病因的统称。只要是各种原因造成的肾脏结构或功能受损，且持续时间超过3个月，均可被诊断为慢性肾病。从病因构成上看，糖尿病相关肾病约占一半，高血压所致肾损伤约占25%；其余病例主要与原发性肾脏疾病有关，其中IgA肾病最为常见。
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慢性肾病在早期往往缺乏典型症状，许多患者直到病情进入晚期才被确诊。此时，患者只能依赖长期透析，甚至肾移植来维持生命。因此，慢性肾病也被称为潜伏在体内的“沉默杀手”。
长期以来，慢性肾病患者的治疗选择十分有限。但经过基础研究与产业界数十年的持续探索，这一困境正在逐步被打破。一系列创新治疗策略正在显著延缓疾病进展，使越来越多患者在不依赖透析的情况下，延长生存时间并提高生存质量。
奠定第一块治疗基石
在慢性肾病治疗的探索历程中，一项关键发现是找到了它与高血压之间的“共病关系”。流行病学研究显示，高血压是慢性肾病最重要的致病因素之一，约四分之一的肾损伤可归因于高血压；反过来，在高血压人群中，约五分之一同时合并慢性肾病，二者高度共存且相互影响。
从发病机制来看，长期高血压会持续损伤肾脏血管，削弱肾脏清除代谢废物和多余水分的能力。肾功能受损又会进一步过度激活肾素-血管紧张素系统（RAS）——这一调节系统在血压和水盐平衡调控中至关重要。因此如果能够有效控制血压、抑制RAS通路，或许就能降低肾小球内压力，从而减缓肾脏损伤进展。
事实上，针对RAS关键环节开发的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），早已被广泛用于高血压治疗。但它们是否同样能够保护肾脏？
直到上世纪90年代初，这个问题才在临床试验中得到明确答案。
1993年的一项临床研究证实，ACEi药物Capoten（captopril，卡托普利）能够显著延缓糖尿病性慢性肾病患者的肾功能恶化，使因肾病导致死亡、需要透析或肾移植的风险降低约50%。次年，卡托普利即获得美国FDA批准，用于治疗糖尿病性慢性肾病。
进入21世纪后， Avapro（irbesartan，厄贝沙坦）、Cozaar（losartan，氯沙坦）、Kanarb（fimasartan，非马沙坦）等ARB类药物也相继被证实能够延缓慢性肾病进展，并先后获得FDA批准。此后，ACEi或ARB治疗逐渐成为慢性肾病治疗的基础方案，帮助患者推迟甚至避免透析治疗。
抑制纤维化的策略
ACEi和ARB联合用药在相当长时间内显著改善了慢性肾病的治疗格局，但它们仍难以从根本上阻止终末期肾病的到来。基于更多治疗需求，肾素-血管紧张素系统中的另一位关键角色——醛固酮（aldosterone）逐渐进入研究者视野。
醛固酮通过与盐皮质激素受体（MR）结合，促进肾脏排钾、重吸收钠，从而增加血容量、升高血压；与此同时，它还会刺激成纤维细胞增殖并促进细胞外基质沉积。研究发现，醛固酮水平过高可诱发心脏、肾脏等多个器官的纤维化病变，而纤维化正是慢性肾病晚期的核心病理变化之一。研究者推断，阻断醛固酮与MR的结合，就能抑制纤维化过程从而延缓慢性肾病的进展。
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早在20世纪50年代，研究人员从结构类似醛固酮的甾体类化合物中筛选出了首个MR拮抗剂——Aldactone（spironolactone，螺内酯）。1960年，螺内酯成为首个获得FDA批准上市的MR拮抗剂，用于治疗水肿、原发性醛固酮增多症及原发性高血压。
1987年，MR受体的cDNA序列被成功克隆，寻找非甾体类MR拮抗剂从此成为可能。进入21世纪，多家制药公司陆续布局非甾体类MR拮抗剂研发，并将慢性肾病作为重要适应症之一。2021年，拜耳的Kerendia（finerenone，非奈利酮）率先获得FDA批准，成为首个用于治疗2型糖尿病伴慢性肾病的非甾体类MR拮抗剂。临床试验显示，非奈利酮可将肾功能恶化风险降低约20%。基于抗纤维化这一全新机制的治疗方案，也开始走进了慢性肾病的临床治疗中。
SGLT2抑制剂来到聚光灯下
除了高血压，糖尿病也与慢性肾病具有紧密联系，约三分之一的糖尿病患者同时合并慢性肾病。令人意想不到的是，原本仅被定位为降糖药物的SGLT2抑制剂，近年来却“跨界”成为慢性肾病治疗领域的中坚力量。
在多项针对2型糖尿病患者的临床研究中，SGLT2抑制剂不仅未损害肾脏，反而显著降低了因心力衰竭、心血管事件或肾脏原因导致的住院和死亡风险。这一“意外收获”促使学界和产业界开始专门设计临床试验，评估SGLT2抑制剂对肾脏结局的影响。
2014年，大型国际多中心Ⅲ期临床试验CREDENCE正式启动，研究对象为合并慢性肾病的2型糖尿病患者，旨在评估SGLT2抑制剂Invokana（canagliflozin，卡格列净）是否能够减缓肾病进展。结果显示，与对照组相比，卡格列净使复合终点事件风险（包括血清肌酐翻倍、终末期肾病、肾死亡或心血管死亡）降低了30%。
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2019年，卡格列净获得美国FDA批准，用于治疗糖尿病性慢性肾病，成为近20年来首个被证实可延缓此类患者肾病进展的新治疗方案。后续分析还显示，卡格列净有望将患者进展至终末期肾病和需要透析的时间推迟约15年。
随着证据不断积累，部分肾科专家提出了另一个设想：对于没有2型糖尿病的慢性肾病患者，SGLT2抑制剂是否同样具有肾脏保护作用？
2020年，另一项大型试验结果发表：无论是否合并糖尿病，阿斯利康的Farxiga（dapagliflozin，达格列净）均可显著延缓慢性肾病进展。与安慰剂相比，达格列净使肾功能恶化、终末期肾病发生以及心血管或肾死亡的综合风险降低了39%。达格列净于2021年获得FDA批准，用于治疗慢性肾病。
2023年，Jardiance（empagliflozin，恩格列净）也获FDA批准，成为第三个适用于慢性肾病的SGLT2抑制剂。在关键性研究中，恩格列净将肾脏疾病进展或心血管死亡风险降低了28%，同时使住院风险下降14%。新闻稿指出，这是首个在随机对照临床试验中显示可降低慢性肾病患者住院风险的SGLT2抑制剂。
正是基于这一系列重磅证据，SGLT2抑制剂从“降糖药物”成功转型为“肾脏保护药物”，这也是慢性肾病领域的重要治疗突破。
IgA肾病也迎来治疗策略
与糖尿病性或高血压性肾病相对缓慢的进展不同，IgA肾病更为严重，约30%的患者在确诊10年内即进展为终末期肾病。长期以来，其治疗主要沿用ACEi、ARB及糖皮质激素等“通用方案”，但疗效较为有限，精准治疗的需求尤为迫切。
2023年，FDA批准首款用于IgA肾病的非免疫抑制疗法Filspari（sparsentan，司帕生坦），该药物能靶向内皮素通路，恢复患者健康血管内皮功能。在3期临床试验中，其蛋白尿降幅达49.8%，显著优于对照组的15.1%。2025年4月，Vanrafia（atrasentan，阿曲生坦）获得FDA加速批准，成为首个专门获批用于降低IgA肾病蛋白尿的ETA受体拮抗剂，可与RAS抑制剂及SGLT2抑制剂联用，进一步拓展了治疗选择。
除内皮素通路外，补体通路同样是IgA肾病的重要致病机制。2024年，靶向补体的Fabhalta（iptacopan，伊普可泮）获FDA批准用于IgA肾病治疗，临床试验中可使患者9个月蛋白尿减少44%。该药随后于2025年3月获批用于C3肾小球病；同年7月，另一款补体靶向药Empaveli（pegcetacoplan）也获批用于C3肾小球病和膜增生性肾小球肾炎。
至此，IgA肾病患者迎来了精准靶向治疗。
助力慢性肾病新药研发
慢性肾病曾长期是一种缺乏有效干预的“沉默杀手”。在科学家坚持不懈的探索下，从早期的ACEi药物，到如今的SGLT2抑制剂以及靶向疗法，这些创新疗法在不断延长慢性肾病患者的健康寿命。
如今，还有一些治疗慢性肾病的新药在进入临床实践，致力于在未来为患者提供更多治疗选择。
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作为全球生物医药创新的赋能者，药明康德长期以来也在为此类疾病新疗法的开发提供各种服务，通过一体化、端到端的CRDMO业务模式，从早期药物发现和研究（R）、开发（D）到生产（M）都能为合作伙伴提供支持，助力更多创新疗法造福病患。
例如，药明康德的肾病研究平台能够提供多种经验证且具临床相关性的肾病动物模型、肾功能评估、组织病理学分析、分子生物学检测及电镜观察等一系列服务，助力开发各种肾病治疗药物。
我们期待，未来将有更多疗法突破瓶颈来到患者身边，进一步帮助患者延缓甚至阻止疾病进程，让他们获得更长的健康人生。
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