针对乳腺癌耐药瓶颈，这种联合疗法能否破局？
学术经纬约 3 分钟编者按：据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据，乳腺癌是全球第二大高发癌症，也是全球女性中最常见的恶性肿瘤。随着乳腺癌病理机制被逐步揭示，创新疗法陆续诞生，多种靶向抑制剂与内分泌疗法等正在改善乳腺癌患者的预后。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进乳腺癌等各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
精密而有序的细胞周期依赖于一系列关键激酶的精准调控，它们引导着细胞完成生长、复制与分裂的每一个阶段。其中，细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）和CDK6是推动细胞进入DNA合成期，从而启动DNA复制的关键激酶。
在肿瘤细胞中，CDK4/6参与的关键通路频繁失调，导致细胞不受控地分裂。因此长期以来，科学界一直在探索通过抑制CDK4/6来阻止肿瘤细胞增殖的可能性。
图片来源：123RF
2015年以来，多款CDK4/6抑制剂陆续问世，如Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、Kisqali（ribociclib，瑞波西利）与Verzenio（abemaciclib，阿贝西利）。这些CDK4/6抑制剂显著改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的预后，尤其是与传统内分泌药物联合使用，实现了“1+1＞2”的协同效应：内分泌药物通过截断激素供给“饿死”癌细胞，而CDK4/6抑制剂阻断细胞周期中的关键调控蛋白，从而抑制癌细胞增殖。
相比于仅内分泌治疗，CDK4/6抑制剂与内分泌疗法的联合治疗显著延长了患者的无进展生存期，成为转移性乳腺癌患者的一线标准治疗方案。
不过在临床应用中，CDK4/6抑制剂+内分泌疗法的联合治疗方案也面临了耐药性的挑战，大约20%的乳腺癌患者会表现出原发性耐药。
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为什么即使CDK4/6已经失去活性，还是会出现耐药的情况？科学家们发现，其中一些CDK4/6抑制剂的耐药机制与高水平的细胞周期蛋白E1（CCNE1）表达有关。高水平的CCNE1会导致另一种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK2）的异常激活，后者可以代替CDK4/6，推动细胞由合成前期进入DNA合成期。
因此，开发选择性CDK2抑制剂成为具有治疗前景的新策略。已经有多项临床前数据表明，特定的CDK2抑制剂与CDK4/6抑制剂联用，可以克服或延缓HR+/HER2-乳腺癌模型的耐药性。
近期，一项研究进一步证实，实验中的多种CDK2小分子抑制剂均能在乳腺癌细胞系中产生一致的体外活性。此外，一种高选择性CDK2抑制剂与CDK4/6抑制剂和一款雌激素受体拮抗剂联合使用时，可增强HR+乳腺癌模型的抗肿瘤反应，克服多种已知的CDK4/6抑制剂耐药机制。值得注意的是，早期临床观察还表明，这套联合疗法在患者体内显示出疗效。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能支持。
这些发现或将为未来的临床治疗策略提供指导，最终拓展CDK2抑制剂联合CDK4/6抑制剂的治疗前景，为乳腺癌患者带来更高效的治疗方案。
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