从诺奖成果，到创新疗法涌现：这种致命癌症正迎来治疗新格局
学术经纬约 9 分钟编者按：作为一类常见的恶性肿瘤，前列腺癌在多个国家位列男性癌症发病率首位，并且新增患病人数仍在持续增长。过去数十年间，去势治疗、靶向疗法、放射性配体药物等一系列创新疗法问世，极大改善了患者的生存状况；此外，一系列研发管线正在持续推进，试图为难治的去势抵抗性前列腺癌带来新疗法。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进前列腺癌等各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
1853年，伦敦的外科医生John Adams在对一名53岁男性进行尸检时发现，他的前列腺出现了硬化病灶。这是医学史上首例通过病理明确诊断的前列腺癌。但当时无人能预见到，这种在他看来很“罕见”的病灶，在一个多世纪后却成为全球男性的高发癌症。
如今，前列腺癌在上百个国家位列男性肿瘤发病率首位，每年约40万人死于这种恶性肿瘤。前列腺癌的发病率预计将持续激增，有研究预测到2040年，每年的前列腺癌新增病例可能从目前的140万例翻倍至290万例。
前列腺癌病例显著增加的背后有多重原因：既有诊断手段进步使得更多病例被发现，也有人口老龄化以及饮食、生活方式改变造成的实际患病人数增长。
令人欣慰的是，过去几十年间，前列腺癌的治疗取得了多项里程碑式的进展。这篇文章将回顾过去一个世纪中，那些改写对前列腺癌认知、推动疗法变革的里程碑式进展。
两项诺奖成果推动疗法进展
早期的突破首先来自外科手术。1904年，泌尿外科先驱Hugh Hampton Young博士完成了全球首例前列腺根治性切除术。如今，这类手术仍是早期前列腺癌治疗的重要手段。同一时期，放疗也被引入前列腺癌的治疗。
不过，手术和放疗对晚期患者的帮助有限。当时，大量前列腺癌患者在确诊时已出现骨或软组织转移，这些患者的生存期往往只有1-2年。
直到20世纪中期，前列腺癌治疗的革命性转折在芝加哥大学医学院诞生。美国医师Charles Huggins博士在1940至1941年连续发表重要论文，提出通过睾丸切除术或施用雌激素来抑制雄激素活性，可以使转移性前列腺癌肿瘤缩小，并且缓解了疼痛。根据随访，在早期接受治疗的21人中，有4人存活超过12年。
Huggins博士的发现开启了“去势治疗”的新时代。鉴于超过八成前列腺癌依赖雄激素生长，去势治疗成为治疗前列腺癌的核心策略。1966年，Huggins博士也因这一贡献收获了诺贝尔生理学或医学奖。他提出的治疗模式至今仍是前列腺癌的重要疗法。
去势手术和口服雌激素带来了突破，但这些疗法也存在心血管毒性风险和疗效瓶颈，这促使研究者寻找更安全、更稳定的治疗手段。
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1971年，美国科学家Andrew Schally博士从大量猪下丘脑中分离出促黄体生成素释放激素（LHRH）。这种激素可以刺激垂体释放黄体生成素，后者进而驱动睾丸合成睾酮。但Schally博士发现，如果持续使用LHRH激动剂，却会产生相反的效果——在短期的睾酮上升后，垂体的LHRH受体“疲乏”，最终抑制睾酮分泌、达到药物去势的效果。
Schally博士的LHRH激动剂治疗策略不仅为他赢得了1977年的诺贝尔生理学或医学奖，也推动了LHRH激动剂药物的诞生。
1985年，Lupron（leuprolide，亮丙瑞林）率先获批用于治疗晚期前列腺癌，随后Zoladex（goserelin，戈舍瑞林）、Trelstar（triptorelin acetate，醋酸曲普瑞林）陆续上市。这些LHRH激动剂对70%-80%的前列腺癌患者有效，同时避免了口服雌激素带来的心血管风险。
不过，LHRH激动剂也存在缺陷：初始用药导致的睾酮短暂升高，可能引发癌症恶化。这促使研究人员寻求LHRH拮抗剂。2008年，皮下注射的LHRH拮抗剂Firmagon（degarelix，地加瑞克）获批，它能快速降低睾酮，规避了短期恶化的风险。2020年，口服LHRH拮抗剂Orgovyx（relugolix，瑞卢戈利）问世，进一步提升了患者用药的便利性。
抗雄激素药物的探索与突破
在LHRH研究推进的同时，科学家在20世纪60年代末发现了雄激素受体，为另一类去势治疗——抗雄激素药物奠定了基础。科学界最初寄望于甾体类抗雄激素环丙孕酮，但它会穿过血脑屏障并扰乱正常的激素反馈，反而提升睾酮水平。研究人员于是改造结构，合成了醋酸环丙孕酮，它通过双重机制发挥作用：既拮抗前列腺癌细胞上的雄激素受体，又作为孕激素激动剂间接抑制睾酮分泌。
这款药物于1973年在欧洲上市，但甾体类药物仍会引起性功能相关副作用，于是非甾体抗雄激素成为新的方向。Eulexin（flutamide，氟他胺）作为首个非甾体抗雄激素于1989年获FDA批准，随后Casodex（bicalutamide，比卡鲁胺）、Nilandron（nilutamide，尼鲁米特）也相继上市，构成“第一代抗雄激素”。这些药物副作用更轻，但长期使用仍可能导致睾酮升高。在临床上，它们多被用于与LHRH药物联合治疗，或用于去势治疗无效时的补充手段。
LHRH激动剂/拮抗剂和第一代抗雄激素改变了前列腺癌的治疗，不过大多数患者最终会产生耐药性，演变为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这也成为患者致死的主要原因。长期以来，CRPC患者仅能依赖效果有限的化疗手段。
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CRPC细胞出现雄激素受体扩增、点突变或剪接变体，导致第一代抗雄激素失效，甚至可能从拮抗剂转变为激动剂，适得其反。患者亟需能够有效抑制变异AR信号通路的新型药物。
最近十余年，第二代抗雄激素的上市改变了CRPC的治疗面貌。2011抗雄激素Zytiga（abiraterone，阿比特龙）获FDA批准上市，它通过抑制雄激素合成而非直接靶向受体，提高了转移性CRPC患者的总生存期。
紧随其后的是2012年获批的Xtandi（enzalutamide，恩扎卢胺），这是一种新型雄激素受体拮抗剂，避免了第一代药物转变为激动剂的缺点。在对化疗耐药的CRPC患者试验中，恩扎卢胺将中位总生存期提高到18.3个月，高于安慰剂组的13.6个月。
鉴于高剂量恩扎卢胺的癫痫风险，后续药物研发着重于降低血脑屏障穿透性。2018年，Erleada（apalutamide，阿帕他胺）获批，有效缓解了癫痫风险。2019年，Nubeqa（darolutamide，达罗他胺）上市，它对所有已知雄激素受体突变仍能保持抑制作用，成为应对耐药问题的有力工具。
精准治疗等多种创新疗法涌现
精准治疗在过去二十年改变了多种癌症的治疗格局，但前列腺癌长期缺乏分子靶向的手段。直到有研究发现，部分转移性CRPC患者存在DNA损伤修复（DDR）基因突变（如ATM、BRCA1/2）。这一发现为基于“合成致死”机制的PARP抑制剂打开了大门。
临床试验证实了PARP抑制剂的有效性。在含BRCA1/2或ATM突变的转移性CRPC患者中，使用Lynparza（olaparib，奥拉帕利）治疗，患者的癌症进展或死亡风险降低了66%。2020年，奥拉帕利和Rubraca（rucaparib，芦卡帕利）获批用于治疗特定DDR异常的转移性CRPC。随后，他拉唑帕利和尼拉帕尼也加入了前列腺癌的精准治疗行列。
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上述疗法带来了多重治疗选择，但转移性CRPC仍无法治愈。那些历经多线治疗后疾病仍进展的患者，亟需新的疗法。研究人员将目光投向前列腺特异性膜抗原（PSMA），它在前列腺癌细胞（包括大多数转移灶）上高表达，是理想的靶点。
基于这一靶点，科学家设计出与PSMA高亲和力的配体，并连接放射性同位素镥177，形成了新型放射性配体药物。经过临床验证，2022年，Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，镥[177Lu]-特昔维匹肽）获FDA批准，用于治疗PSMA阳性的转移性CRPC。
相关临床研究显示，该药联合标准治疗组的总生存期为15.3个月，显著优于单纯标准治疗组（11.3个月），降低死亡风险达38%。这一突破性的“定点靶向”放疗为晚期患者带来了新的生机。
更多新药研发已在路上
得益于去势治疗、精准靶向等多种疗法的进步，以及放射性配体药物的出现，仅在过去25年间，全球监管机构已批准至少20款创新前列腺癌疗法，使九成以上的前列腺癌患者实现长期生存。
然而，CRPC仍是巨大的挑战，每年造成大量死亡。因此，对更优治疗方案的需求依然迫切。好消息是，众多创新机制的疗法正在研发中。例如，基于“合成致死”机制的靶向药物管线中有约40款候选新药，涵盖PARP、EZH2、ATR、PRMT5等靶点。放射性配体药物领域也有40余款新药在临床阶段探索潜力，主要靶向PSMA，也包括SSTR2、GRPR等。此外，靶向蛋白降解药物（TPD）有望克服传统雄激素受体拮抗剂的耐药性，通过直接降解雄激素受体蛋白来更深度地抑制信号通路。目前已有10多款TPD疗法进入治疗前列腺癌的临床试验。
在助力各类疗法从创新概念走向临床验证的过程中，药明康德致力于支持全球客户加速研发进程，凭借“一体化，端到端”CRDMO平台助力各类分子从发现、到开发，再到生产交付的全过程。以放射性配体药物为例，药明康德综合性的放射性药物发现平台整合了多肽发现和放射性药物开发能力，提供包括多肽合成、螯合剂合成、放射性标记、成像、药理学研究和监管申报支持等完善的服务。在TPD药物开发方面，药明康德已经助力70多种TPD分子进入临床前候选药物（PCC）阶段，10多种已进入后期开发阶段。一体化平台能够让多个团队并行攻坚、高度协作，帮助合作伙伴快速推动项目进展，节省宝贵的开发时间。
期待随着各类创新疗法的持续进展，前列腺癌治疗将迎来更加更加百花齐放的治疗格局。在对抗各类疾病的旅程中，药明康德也期待与业界共同努力，在未来突破更多治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。
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