张锋团队新成果登上《自然》！针对免疫系统衰老，开发mRNA疗法
学术经纬约 4 分钟随着年龄增长，人体的免疫系统会逐渐“老化”。其中最明显的变化之一，便是T细胞数量减少且反应速度下降。这使得老年人更容易感染疾病，接种疫苗后的保护效果下降，在接受癌症免疫治疗时，疗效也常常不如年轻患者。
如何延缓甚至逆转这种免疫功能的下滑，一直是医学研究中的关键难题。今日，博德研究所（Broad Institute）领衔的研究团队在《自然》杂志发表研究，提出了一种新思路：通过暂时性重编程肝细胞，重新激活衰老的免疫系统。
这项研究的核心思路在于补偿胸腺随年龄增长而发生的功能退化。胸腺是T细胞发育的“摇篮”，负责不断生成功能完善的新生T细胞。但随着年龄增长，胸腺逐渐萎缩，新生T细胞的产量明显下降。以往的研究多尝试直接修复胸腺本身，而最新研究则选择绕开这一难题，转而在体内临时搭建一座“替代工厂”，人为提供胸腺原本应该释放的关键T细胞刺激信号，帮助T细胞继续正常生成和成熟。
研究人员选择肝脏作为“替代工厂”的地址，因为肝脏在老年阶段依然具备强大的蛋白合成能力；同时，当前的mRNA递送技术更容易将药物精准送达肝脏。此外，肝脏是血液循环的“交通枢纽”，适合向免疫系统传递信号。
研究团队筛选出三种对T细胞发育至关重要的信号分子——DLL1、FLT3和IL-7，并将编码这些分子的mRNA封装进脂质纳米颗粒中。通过静脉注射，这些纳米颗粒会富集在肝脏中，肝细胞摄取mRNA后即开始生产并释放这些免疫信号。
在动物实验中，研究团队对18月龄的小鼠（相当于人类50多岁）进行了治疗。鉴于mRNA在体内存在时间短暂，研究人员在四周内进行了多次注射给药，以维持肝脏持续生产目标蛋白。
治疗取得了显著效果：老年小鼠重新生成更多年轻的初始T细胞，显著提升了对新型病原体的防御能力。与此同时，免疫系统中另外两类关键细胞——树突状细胞和B细胞的功能也得到显著改善。此外，这种"免疫年轻化"效应使老年小鼠的疫苗应答能力恢复至相当于年轻数个月的水平。
在癌症模型中，这一策略同样展现出治疗潜力。研究人员在接受此类mRNA治疗的老年小鼠体内植入肿瘤，并联合使用免疫检查点抑制剂。结果发现，联合治疗组小鼠的存活率显著提升，且存活时间延长，效果优于单独使用免疫治疗药物。研究还发现，三种信号因子对于实现全面的免疫增强效果都是必需的，单独使用任何一种都无法达到同样的效果。
图片来源：123RF
值得注意的是，这一方法具有较高的安全性和可控性。mRNA在体内只会短暂发挥作用，不会长期改变细胞状态，从而降低了潜在风险。研究人员认为，如果这一策略未来能够成功应用于临床，有望在不改变基因的前提下，帮助人们在衰老过程中保持更健康的生活状态。
接下来，研究团队计划在更多动物模型中验证这一方法的有效性与安全性，并进一步寻找是否还有其他信号分子可以增强这一效果。同时，他们也将深入研究这一策略对B细胞等免疫细胞发挥作用的具体机制。
参考资料：
[1] Friedrich, M.J., Pham, J., Tian, J. et al. Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09873-4
[2] mRNA revitalizes aging immune systems—the liver as a fountain of youth. Retrieved December 18, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1110003
[3] New study suggests a way to rejuvenate the immune system. Retrieved December 18, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1109731
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