当“象人”走出荧幕：针对曾经“切不完”的肿瘤，多款创新疗法带来治疗曙光
学术经纬约 7 分钟编者按：全球约400万人受到一种名为“神经纤维瘤病”（NF）的罕见肿瘤困扰。这些患者随时面临神经系统肿瘤疯长的威胁，导致容貌受损甚至威胁生命。NF曾经长期无药可治，但随着靶向疗法陆续获批及进入研发管线，这种疾病的治疗僵局正在被打破。作为全球医药创新的赋能平台，药明康德二十多年来有幸见证了这一疾病领域的治疗突破为患者带来的改变，更长期依托"一体化、端到端"的CRDMO赋能平台，持续支持全球合作伙伴推进各类罕见病的创新疗法研发，加速创新成果走向病患。
从银幕悲歌到科学曙光
1980年，大卫·林奇执导的经典电影《象人》（The Elephant Man）上映，将一个发生在19世纪的故事重新带回大众视野。影片主角因头面部及身体严重的畸形而沦为马戏团的猎奇展示品，饱受世人冷眼。虽然关于主角真实原型的具体病因在医学史上曾有争议，但现代医学普遍认为，他正是神经纤维瘤病（Neurofibromatosis，简称NF）重度表型的典型患者。
NF并非仅仅存在于电影或尘封的病历中。这是一种罕见的常染色体显性遗传病，可能在身体任何有神经分布的地方长出肿瘤。这些肿瘤可能只是微小的结节，也可能长成巨大的肿块，导致毁容、骨骼发育异常，甚至压迫脊髓引发瘫痪，或在重要血管旁如定时炸弹般危及生命。
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早在18世纪末，英国医生Mark Akensidi就记录了被称作“疣人”的病例，这被认为是NF最早的详细记载。1882年，德国病理学家von Recklinghausen首次系统性地描绘了该病的病理特征，并将其定义为独立疾病。
此后一百多年的探索逐渐明确，NF主要分为NF1与NF2两大类。其中NF1占NF总数的95%以上，多在儿童期确诊，肿瘤常生长于皮肤和皮下，特征是标志性的“牛奶咖啡斑”；NF2常在青少年时期确诊，肿瘤多首发于双侧前庭神经，因而患者早期常常出现耳鸣或耳聋症状。后续研究还发现一种更为罕见的亚型——神经鞘瘤病（SWN），其肿瘤起源于施万细胞，肿瘤可在其他神经组织中生长，常引发难以控制的剧烈疼痛。
寻找基因的“刹车片”
在很长一段时间内，面对像野草般疯长的神经纤维瘤，医生们手中的“武器”仅有手术刀。然而，由于肿瘤常与神经缠绕，甚至直接包裹神经，因此手术风险极大，术后复发率也很高，肿瘤总是会“卷土重来”。此外，传统的放化疗也收效甚微。
20世纪后期，随着分子生物学的飞速发展，治疗转机出现了。1990年，两支科研团队分别独立定位了致病元凶——NF1和NF2基因。
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科学界随后对致病机制进行了更深层的探索。NF1基因负责编码一种名为“神经纤维瘤蛋白”的大分子蛋白。在正常细胞中，这种蛋白是一种肿瘤抑制因子，主要功能是负向调控RAS信号通路。
RAS信号通路是是调控细胞生长与分裂的关键途径。在健康状态下，神经纤维瘤蛋白能将RAS蛋白维持在关闭状态。然而，当NF1基因突变，这个“刹车片”便失灵了。这就导致RAS蛋白长期处于过度激活状态，进而持续向下游的MEK和ERK蛋白发送生长信号，引发细胞失控增殖，形成肿瘤。
由此科学家们意识到，或许能通过调控RAS通路来遏制肿瘤生长。
破晓时刻：靶向药物的诞生
理论虽已清晰，但临床转化的道路仍布满荆棘。21世纪初，针对RAS通路的早期临床试验接连折戟，当时的大多数药物都未能有效阻止丛状神经纤维瘤（PN）的生长。
PN是NF1的常见临床症状，它们广泛浸润周围组织，导致容貌改变和功能障碍，致残、致畸，甚至可能直接威胁生命。
2008年，美国国家癌症研究所（NCI）启动了一项至关重要的“NF1自然史研究”，这项长期追踪研究旨在系统记录PN的生长模式以及疼痛、功能障碍等临床表现。研究发现，PNF在儿童早期生长极快，青春期后逐渐放缓，成年后甚至可能停止生长或萎缩。
2011年，NCI的科研团队对司美替尼（selumetinib）开展了一项临床试验。这款药物原本是为黑色素瘤、肺癌等常见肿瘤开发的，是一种能阻断RAS下游MEK蛋白的靶向药物。鉴于调控RAS通路的能力，司美替尼被赋予了新的使命。
这项针对NF1患儿的1期临床试验结果令人振奋：大多数患儿的肿瘤体积缩小了，这一结果证实了通过抑制MEK活性阻断RAS通路异常信号的可行性。
研究团队乘胜追击，2015年启动的2期临床试验进一步扩大了规模，并纳入了患者报告结局。最终结果显示，患者的总缓解率（ORR）达到66%，均为部分缓解；其中82%的患者缓解持续时间至少达到12个月。此外，超过半数的患者报告疼痛感减轻了。
2020年4月，司美替尼（商品名：Koselugo）获得美国FDA批准，治疗2岁及以上携带PN的NF1儿童患者。
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Koselugo的上市推开了封闭已久的大门，随后，针对NF的创新疗法陆续涌现。
2025年2月，口服别构小分子MEK抑制剂Gomekli（mirdametinib）获FDA批准上市，成为首个获批可同时治疗成人和儿童NF1-PN的药物。在关键的2b期临床试验中，成人患者的ORR为41%，儿童患者的ORR为52%。在获得缓解的患者中，88%的成人和90%的儿童患者缓解持续时间至少为12个月。
2025年5月，MEK抑制剂复迈宁（芦沃美替尼，luvometinib）获中国NMPA批准上市，适用于2岁及以上伴有症状、无法手术的NF1-PN儿童及青少年患者。根据2期临床数据，复迈宁治疗NF1-PN儿童的ORR为60.5%，均为部分缓解；疾病控制率达到100%，即所有患儿的肿瘤停止生长或缩小。
更多新药研发在路上
目前，全球有超过20款针对NF的新药处于临床开发阶段。除了继续深耕RAS通路，科学家们还将触角延伸至更广阔的领域，探索ALK、VEGF及免疫检查点等潜在靶点。此外，NF候选疗法还涵盖了分子胶、抗体、溶瘤病毒等疗法类型。
从曾经无药可治，到如今多款新药上市，NF治疗的进展是全球生物医药生态圈协同创新的缩影。
如今，全球各类罕见病患者超过3亿，但只有不足5%像NF患者这样拥有了有效疗法。面对巨大的未竟需求，药明康德也将继续以一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴加速新药研发进程，降低研发成本，让包括罕见病在内的各类疾病药物研发更高效、更易行。
虽然彻底治愈NF的征途依然漫长，但方向已经明确。每一项科学突破，都在为走出阴影的“象人”们，铺就一条通往普通人生活的回归之路。期待科学之光能照亮更多罕见病患者的人生。
参考资料：
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[4] FDA Approves First Therapy for Children with Debilitating and Disfiguring Rare Disease. Retrieved Apr 11,2020. From https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-therapy-for-children-with-debilitating-and-disfiguring-rare-disease-301038879.html
[5] 中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组,(2025).丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）,中华医学杂志, 105(05)：331-345. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20240809-01824
[6] 全球研发 | 破局儿童NF1治疗困境：芦沃美替尼亮相国际神经纤维瘤病大会，突破性数据为患儿点亮新曙光. Retrieved Jun 26, 2025.From https://mp.weixin.qq.com/s/AtFf7Jlgg0lroylnI5U3Kg
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