从猪到人，异种移植的谨慎发展史

在12月19日揭晓的“2025 Science十大科学突破”中，“异种移植实现历史性突破”入选，这种将动物器官移植至人体的探索为缓解人类器官严重短缺问题提供了新的可行路径。

自从2022年首例猪心脏移植到病人身上以来，异种移植取得了飞速发展。中美两国先后实现了猪心脏、肾脏、肝脏和肺等器官到人的移植，存活时间也从早期的四五十天发展到200多天。

给人移植个动物器官的时代似乎越来越近了，而且提供器官的还是猪。为什么选择猪作为供体？异种移植有哪些需要破解的难题呢？在需要“更换”器官的时候，我们是否还有其他的选项呢？今天，我们就来讲讲异种移植的发展史。

为什么是猪，而非和我们更为接近的非人灵长类？

听到异种移植，不少人都会先问：动物那么多，怎么就非要选择猪呢？就不能换个动物，比如猴子？

猪可以用于移植的器官 （图片来源：参考文献[1]）

其实这还真是反复比较斟酌后的选择。

把动物器官移植到人，首先要考虑的是器官的匹配程度，而在匹配优先级中甚至先不考虑功能、免疫等匹配，而是最简单的：大小匹配。

动物的器官往往和体型有一定的相关性，因此，体型规格直接关系着器官大小，这个时候你会发现，和人类体型差不多大小的动物还真不多。

猴子其实体型很小，一般成年的猴子也就十几公斤左右，它们的器官非常小，根本无法满足人类的机体需求，哪怕是猴子和人类进化关系很近，器官也没法给人直接用。至于我们熟悉的其他动物，小体型的如猫狗之类、大体型的如牛马之类自然也被排除掉了。

那么猩猩呢？它是体型和人类相差不大而且与人类最近缘的灵长类，似乎是个不错的选择。但是猩猩数量太少、繁殖太慢。目前全世界黑猩猩才几十万只，它们繁殖一次和人类时间差不多，而且再繁殖需要4-6年，这种周期导致黑猩猩的数量迟迟上不去，相比于需要移植器官的人数量来说可谓“九牛一毛”。

这么一看，猪是不是就显得那么“眉清目秀”了？

尽管在很多人心目中猪是肥胖的代表（这是片面的），但猪和人类体型是相对接近的，再加上临床研究上专门培育的小型、微型猪品种，移植用猪的体型可以总体上和人类相匹配。同样，在结构功能方面，猪和人类的不少器官也相对匹配，比如猪的心脏在大小和结构上与人类非常相似，肾脏和人类肾脏结构、生理功能相似等^[2]。

人和猪的心脏参数对比（资料来源于参考文献[3]，作者汉化）

不仅如此，猪的多胎优势显著，猪一胎平均10-15头，且繁殖周期短可以批量产生后代，能够进行规模化生产，使得最终成本也能相对较低。此外，猪被人类驯养以及同人类杂居的杂食性，都使得猪成为了异种移植较佳的来源。

想要移植一个猪的器官？没那么容易

用猪解决了器官来源问题，那能不能直接把猪的器官移植给人呢？答案是不可以。要让人用上猪的器官，至少面临着免疫学不相容、功能障碍以及生物安全性这几个问题，需要进行改造。

大家都知道，人体器官移植之前需要进行配型，之所以需要配型，根本原因就在于免疫排斥问题。

我们机体免疫的基本功能之一就是识别“非己”组织并发动攻击，这会导致移植失败。而配型过程的重要参数白细胞抗原HLA就是编码主要组织相容性复合体MHC的基因，通过配型让MHC尽可能相似来降低排斥，但即便如此，我们依然需要使用免疫抑制剂来降低排斥。人类同种的器官移植尚且如此，猪器官移植到人身上，排斥反应显然会更严重。

解决这个问题的思路就是两手抓，一方面让猪的体内抗原失活，另一方面加入人源性的免疫调节因子。

经过一系列研究，科学家发现，GGAT1这个人类中已经退化成为假基因的基因却在猪身上天然存在，是引发超急性排斥反应的罪魁祸首。于是科学家采用基因编辑的办法直接让猪身上的这个基因失活，就可以降低超急性免疫排斥。当然，影响免疫排斥的不只是GGAT1，目前不少用于器官移植的猪还会在诸如CMAH、β4GaINT2等这些容易被人类免疫系统识别到的位点上进行处理^[4]。

除了超急性排斥，还有急性血管性排斥反应、瞬时血液介导的炎症反应等免疫学不相容现象，科学家们也找到了一系列和这些反应相关的因子，如CD39、EPCR、A20等，通过对这些基因进行人源化改造，可以让猪的器官在免疫系统看来更像人类而降低排斥，这也是你看到新闻里不少提到基因改造猪的时候会在基因名前额外加上一个的缘故（hCD46），这里的h就是human的缩写。

免疫学不相容这个基本问题解决后，下一个问题就是：器官进入人体后能不能发挥作用，也就是功能问题。

凝血功能异常是猪到人移植过程中常见的障碍，由于猪的凝血分子与人类不相容，移植后出现血小板活化、广泛微血栓、凝血耗竭问题而导致器官移植失败，为了解决这些问题，科学家也尝试了进行改造，比如我国首例猪肝脏移植的时候就额外编辑了人凝血调节蛋白(hTBM)来解决移植后的凝血功能障碍^[5]。

异种移植血栓形成可能的原因（图片来源于参考文献[5]）

除了凝血障碍，还需要考虑其他功能问题。人类的器官功能是非常复杂的，比如肾脏在很多人眼里功能简单，就是用于滤过、重吸收。但其实它还是一个分泌器官，能够产生肾素、促红细胞生成素等；肝脏更是承担着非常复杂的合成、转运、代谢功能。不同物种之间某些分子的差异就可能影响器官相应功能，比如同样的某种蛋白质，在不同物种之间其氨基酸组成就存在差异，直接移植肯定是不合适的，需要对基因进行改造。

许多微生物感染是有特定宿主的，如果跨物种进行移植，就可能把其他物种的特有感染带给人类。比如猪体内特有的内源性逆转录病毒（PERVs），可以通过逆转录的方式整合到基因组上，难以用现有药物手段去清除。如果贸然把猪的器官移植到人身上，那么就可能使人也被这种病毒感染。

当然，研究人员可以利用CRISPR-Cas9技术敲除猪的PERVs从而避免人类感染^[6]。但是对于其他外源性的病毒、细菌感染问题就没那么容易了，所以会尽可能选择未感染的猪作为供体。目前的做法是采用更加洁净的饲养条件来生产DPF（无指定病原体动物）级别的猪，并持续进行全面的疾病监测。但是未来，生物安全性必须采取更加可靠的手段来保证。

Science封面文章介绍基因编辑敲除猪的PERVs （图片来源：参考文献[6]）

由此可见，想把猪的器官移植给人并不简单，之前要进行一系列改造，往往需要大规模基因编辑。但是编辑多个基因对于技术要求很高，还需要考虑猪自身是否会因为基因改造太多而产生问题。

异种移植发展史：谨慎谨慎再谨慎

把猪的器官移植给人类，不只是普通人觉得匪夷所思，学术界也对此有担忧。在相关的学术会议上，与会人员提出了多种观点。在我国《人体器官捐献和移植条例》中也明确指出，器官的捐献和移植是人的器官。同时，异种移植对人健康利益和安全风险需要权衡，异种移植对于动物福利的侵害、也包括异种移植对于人格尊严、人格同一性存在挑战^[7]。

正因为如此，异种移植的发展也经历了多个阶段步步推进。

在把猪器官移植给人类之前，首先要在动物上进行各种探索，一般情况下是选择和人类较为接近的非人灵长类如猕猴、狒狒等。通过在非人灵长类上的探索，研究人员对于异种移植的操作、基因改造方案、免疫抑制剂使用等积累了丰富的经验，也获得了非常可观的成就，比如改造的猪心脏移植到狒狒身上获得了945天的生存，考虑到狒狒的寿命也就是20岁左右，如果换算到人类身上是非常可观的^[8]。

不过，非人灵长类研究终究不能替代人类本身，如何走到临床呢？

在这一步，其实大多数国家的法律和伦理都是不支持的，还好近些年来发展出了一种新的思路，那就是：同情用药。所谓同情用药就是指对于一些“无药可救”的终端患者，使用尚未得到批准上市的药物或医疗器械。毕竟在生命和伦理面前，前者还是大多数人看重的。

正是有了同情用药，异种移植开始走上了快车道，这些也是我们近些年来看到异种移植飞速发展的重要助力因素。

当然，异种移植并不是一蹴而就，我们必须先完成一个关键的尝试，那就是：异种移植亚临床研究模型，有必要采用一种过渡阶段，也就是使用脑死亡个体。

脑死亡个体是一个特殊状态，一方面脑死亡个体属于人类，比起非人灵长类要更接近真实，可以为异种移植的安全性和有效性提供必要的数据支撑^[9]；另一方面脑死亡个体又属于目前普遍认可的死亡判断标准，所以伦理和法律上的障碍要少很多^[10]。

需要指出的是，虽然脑死亡个体属于认定的死亡，但是机体并没有完全失去生理活性。事实上，在生命维持系统下，脑死亡个体可以维持许多体系的正常，比如其心血管系统仍能够稳定运行，血压、心率、凝血功能、电解质平衡等都和常人基本一致，其他如代谢和免疫系统依然可以保持活性。因此我们不仅可以在脑死亡个体上模拟手术流程如手术技术、麻醉管理和术后监测等，还可以验证器官的功能如对观察异种肝脏移植后的血流灌注、胆汁分泌，同时也能够评估不同的免疫排斥效果。

从2021年起，中美两国先后进行了数十例猪到脑死亡个体的异种移植亚临床研究，涉及的器官包括肾脏、心脏和肝脏，这些研究为异种移植积累了丰富的经验。

部分异种移植案例

当亚临床研究顺利开展后，真正的临床研究也正式启动了。

这一阶段，是真正意义上的异种移植了。

美国于2022年和2023年分别开展了两项猪到人心脏的异种移植尝试，这两例患者分别存活了59天和40天。最初，患者并无明显排斥反应，但是后期出现排斥并数日内死亡。2024年，美国的第一例猪到人肾脏异种移植最初也较为成功，患者甚至出院，但是在第56天后患者死亡，不过医院认为，没有任何迹象表明该患者是因为器官移植而死亡。

我国同样也在2024年和2025年先后开展了猪到人异种移植临床研究，西京医院开展了猪到人肾脏移植，安徽医科大学第一附属医院开展了猪到人肝脏移植。但是这些移植往往都是一两个月就死亡。

这一结果在今年被多次打破，年初一例美国女患者破纪录实现了130天猪肾移植并在出现排异反应后移除了猪肾仍可以依靠透析继续存活；我国在西京医院进行的亚洲首例、世界第5例基因编辑猪-终末期肾病患者异种肾脏移植在患者体内正常工作超过200天，最新一例猪肾移植已经在人体内存活超过9个月。

异种移植的存活时间越来越长，也意味着其距离更广泛的临床实践越来越近了。当然，目前还是处于诸多尝试之中，既有对编辑基因类型、数量等的调整，也有对临床移植状态的选择，不过总体上目前异种移植更多是一种迫不得已的最后选择，也就是“同情用药”思路。

除了移植，还有其他选项吗？

尽管异种移植目前进展迅速，但是不少人依然对此持保留意见（比如伦理学上异种移植对于人格尊严和人格同一性形成挑战），那么有没有其他选项可供选择呢？

其实目前科学家们也在进行着一些尝试。

这比较符合很多人期待且更容易被接受，毕竟采用人的干细胞培育出来的必然是人的器官，而且可以在一定程度上降低排异问题。早期研究面临着干细胞的缺乏问题，不过随着人工诱导多能干细胞的出现这个问题已经被解决。那么接下来就是如何培育人类器官的问题。当然脱离了生物体培育器官是难度极大的，这也让我们不得不感慨生命的神奇之处。

目前此类研究大多聚焦于类器官，通过干细胞这种具有较大发育潜能的细胞借助培养体系来自组织形成三维器官。近些年来，类器官已经成为了器官培育领域的热门，也取得了不小的进展，比如构建出有多心室结构的心脏类器官，脑类器官可以产生类似早产儿脑电波的自发脑活动等。

当前类器官用途（图片来源：参考文献[11]）

当然，类器官目前还在发展阶段，更多用于精准医疗和药物开发、对器官解读、基因编辑与疾病建模等领域，距离真正完整结构和功能的器官还有相当距离。

如果在体外培育器官难度较大，那能不能借助一个生命体来培育器官呢？这就是异种嵌合技术，将一种动物的干细胞注射到另一个物种的早期胚胎和胎儿以及成体中，从而让另一个物种体内长出一个该动物器官。

这一步的挑战也很大，让同一生物体内存在两种或多种遗传来源的细胞，需要克服诸多障碍，比如个体自身会排异这种异种细胞以及器官发育结构和功能等问题。

嵌合体技术用于培育可移植的器官和细胞（图片来源：参考文献[12]）

近年来研究人员采用异种囊胚互补的技术在鼠模型中取得了一些突破，比如大鼠体内长出小鼠的胰腺、肾脏和生殖细胞，小鼠体内长出大鼠的胰腺、胸腺、血管内皮组织、生殖细胞甚至功能性的大鼠前脑组织，为我们探索这个思路照亮了前景（大鼠和小鼠是两个物种）。目前嵌合体研究也是如火如荼，为器官来源提供更多的思路，不过用异种动物如猪来培养人类器官还处于探索阶段。

“3D打印器官”是很多人的梦想。在2022年，科学家就已经打印出可以跳动的心脏了。不过总体上，3D打印面临的困难较多，主要在于对于器官细胞异质性的解析，以较为简单的心脏为例，它的核心功能就是泵血，其主要组织是心肌。但心脏除了心肌，还有血管以及神经，这些对于3D打印是个挑战，缺乏血管和神经，心脏是无法正常运作的。即便是心肌，近些年研究发现其并非单一组成，对50万个心脏单细胞进行分析测序，发现心脏细胞存在巨大的多样性，不同区域的心肌细胞也存在差异，这对3D打印以某种单一细胞为核心的构建提出了挑战。未来3D打印还要伴随着对器官内部细胞组成的解析才能取得更大的进展。

3D打印器官（图片来源：参考文献[13]）

总体上，从应用的思路来看，目前异种移植的进展要更快一步，获得了直接可以用于临床移植的器官并且进行了临床验证，在应用上已经“捷足先登”了，可以为很多急需器官的人提供应急解决策略，挽救更多的生命。

未来，如果获得器官的其他思路取得实质上的临床进展，那么解决器官来源就获得了更多渠道，那个时候，人类健康和寿命的上限也许会被突破。

参考文献：

[1] Wadiwala, Ishaq J., et al. "Evolution of xenotransplantation as an alternative to shortage of donors in heart transplantation." Cureus 14.6 (2022).

[2] Lunney, Joan K., et al. "Importance of the pig as a human biomedical model." Science translational medicine 13.621 (2021): eabd5758.

[3] Garg, S., et al. "A gross comparative anatomical study of hearts in human cadavers and pigs." (2013).

[4] Wang, Jiaoxiang, et al. "Production and Functional Verification of 8‐Gene (GGTA1, CMAH, β4GalNT2, hCD46, hCD55, hCD59, hTBM, hCD39)‐Edited Donor Pigs for Xenotransplantation." Cell Proliferation (2025): e70028.

[5] Zidan, Ali, et al. "Characterizing coagulation responses in humans and nonhuman primates following kidney xenotransplantation—A narrative review." American Journal of Hematology 100.2 (2025): 285-295.

[6] Niu, Dong, et al. "Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9." Science 357.6357 (2017): 1303-1307.

[7] Pullen, Lara C. "Xenotransplant: coming soon?." American Journal of Transplantation 22.4 (2022): 1003-1004.

[8] Fernández-Ruiz, Irene. "Breakthrough in heart xenotransplantation." Nature Reviews Cardiology 16.2 (2019): 69-69.

[9] 陈忠华.脑死亡遗体异种移植亚临床模型——实验研究到临床研究的关键性突破[J].中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(6):4.

[10] 中华医学会器官移植学分会异种移植学组, 窦科峰, 陶开山, 等. 异种器官移植亚临床研究专家共识（2024版）[J]. 器官移植, 2024, 15(5): 653-660.

[11] Claudia Corrò, Vivian S.W. Li, et al. A brief history of organoids. Am J Physiol Cell Physiol. 2020 Jul 1;319(1):C151-C165.

[12] Strell, Phoebe, et al. "Interspecies chimeric barriers for generating exogenic organs and cells for transplantation." Cell transplantation 31 (2022): 09636897221110525.

[13]Mirshafiei, Mojdeh, et al. "Advancements in tissue and organ 3D bioprinting: Current techniques, applications, and future perspectives." Materials & Design 240 (2024): 112853.

李雷，中国科学院生物学博士，科研人员。