打破认知！《细胞》子刊：RNA出现在意想不到的地方，还能调节免疫
学术经纬约 3 分钟在传统认知中，RNA（核糖核酸）在细胞内参与信息传递或特殊的功能执行过程。例如，信使RNA（mRNA）负责传递遗传指令，核糖体RNA（rRNA）是蛋白质合成的核心。然而，近年来的科学研究正在颠覆这一传统观念。有研究在多种哺乳动物细胞表面检测到了RNA的踪迹，包括mRNA、长链非编码RNA等。但科学家们尚不清楚这些RNA如何在细胞外稳定存在，又发挥着哪些功能。
在最近发表于《分子细胞》（Molecular Cell）的研究中，科学家发现细胞表面RNA会与RNA结合蛋白、硫酸乙酰肝素形成三元复合物。这种复合物可以稳定与细胞结合，并且招募免疫检查点分子，用于抑制或激活免疫反应。这也表明，RNA可能是免疫调节中一种全新的关键元件。
研究中，作者首先选取了一种能特异性、高灵敏度检测活细胞表面RNA的分子——Toll样受体7（TLR7）。TLR7是免疫细胞内的一种模式识别受体，专职识别内源或外源的单链RNA。研究者利用TLR7作为“分子探针”并配合荧光标记，在显微镜下清晰地看到了细胞边缘呈现点状聚集的RNA信号。而当用RNA酶处理细胞后，这些信号则几乎完全消失了。这表明，TLR7探针检测到的确实是细胞表面的真实RNA。
为了确认这些RNA是如何稳定保留在细胞表面的，作者进一步借助CRISPR/Cas9技术对细胞基因进行了敲除筛选。该策略可用于揭示哪些基因的缺失会导致细胞表面RNA信号大幅减弱。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[2]）
筛选结果指向了一个方向：硫酸乙酰肝素（HS）的生物合成通路。HS是广泛存在于细胞表面和细胞外基质中的一类线性多糖链，能够富集和锚定多种蛋白质。而敲除合成HS链的关键酶或修饰相关的酶，细胞表面的RNA信号会急剧下降甚至消失。因此，完整的HS链及其正确的硫酸化修饰，是RNA能够稳定存在于细胞表面的必要条件。
不过，RNA和HS都带有极强的负电荷，本身会相互排斥，两者还需要一个中间分子来进行连接。后续分析也找到了这个关键的连接分子——RNA结合蛋白。这些过去被认为仅存在于细胞核或细胞质中的蛋白，竟然也出现在了细胞表面，并与RNA、HS共同构建成了三元复合物。
这些复合物与细胞表面糖蛋白PVR位置非常接近，PVR是重要的免疫检查点分子，能与多种免疫细胞上的受体结合，从而抑制或激活免疫反应。他们测试了四种已知的PVR结合受体，发现其中一个名为KIR2DL5的抑制性受体，其结合显著依赖于细胞表面的RNA三元复合物。
图片来源：123RF
尽管PVR本身与KIR2DL5的亲和力较弱，但大量RNA三元复合物存在于PVR周围，像“分子胶水”一样将KIR2DL5高浓度地富集在细胞表面特定区域。这能够促进KIR2DL5与PVR的有效结合，强化了免疫抑制信号。
新研究不仅揭示了细胞表面RNA稳定存在和发挥功能的核心机制，还改变了我们对RNA细胞定位和功能的传统认知。RNA从一个细胞内信使的角色，扩展到了细胞间通讯的直接参与者。这也将为理解免疫机制，甚至免疫相关疾病带来新的启示。
参考资料：
[1] Zeshi Li et al, Cell-surface RNA forms ternary complex with RNA-binding proteins and heparan sulfate to recruit immune receptors, Molecular Cell (2025). DOI: 10.1016/j.molcel.2025.11.020
欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。