每年夺走35万人生命，WHO立下“百年誓约”！用100年“消除”这种致命癌症

早期疗法探索

在漫长的历史中，针对宫颈癌的治疗手段一度往往无效且会加重患者痛苦。直到19世纪，子宫切除术的出现才终于让宫颈癌患者的有了治疗选择。

1898年，居里夫人发现了放射性元素镭。由于宫颈癌对放射治疗敏感，很快镭被用于宫颈癌治疗。20世纪70年代后，镭逐渐退出了宫颈癌治疗舞台，取而代之的是其他放射性同位素的放疗。放射治疗的引入曾一度为宫颈癌患者带来希望的微光，但在那个年代，真正意义上的长期生存依然遥不可及。

关于宫颈癌的另一条故事线起始于1951年。当时，美国巴尔的摩一位年轻的妇产科医生霍华德·琼斯（Howard Jones）还只是医学院的一名兼职教员。他接诊了一位31岁的非裔女性——持续的异常阴道出血让她难以忍受。检查结果很快表明：她患有宫颈癌。

患者随即接受了当时最前沿的镭放射治疗，然而治疗效果终究有限。短短数月后，癌细胞就向远处转移了。1951年10月4日，她离开了人世。

但这位患者的故事并未就此终结。在治疗过程中，医生采集了她的肿瘤组织用于研究。出乎所有人意料的是，这些细胞在体外培养条件下展现出前所未有的增殖能力，仿佛摆脱了死亡的宿命——人类历史上第一株能够持续分裂、稳定传代的“永生”人源细胞由此诞生。

图片来源：123RF

这位患者名叫海里埃塔·拉克丝（Henrietta Lacks），而这些改变医学进程的细胞，后来被称为海拉细胞（HeLa）。

自此，海拉细胞迅速走进全球实验室，成为基础研究与医学突破的重要工具。从病毒学、肿瘤生物学到新药研发，这些源自宫颈癌的细胞，默默支撑起了现代医学的一次次飞跃，成为名副其实的“无名基石”。

特殊元凶现形

由海拉细胞带来的一个关键突破出现在20世纪80年代。

德国病毒学家哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）博士在海拉细胞中捕捉到了一条关键线索——高危型人乳头瘤病毒HPV18。事实上，这一发现并非灵光乍现。早在1976年，他就大胆提出假说：持续的HPV感染，才是宫颈癌真正的致病根源。然而，这一观点最初并未被广泛接受。

随着在海拉细胞中发现的HPV18以及他此前发现的HPV16被证实与宫颈癌高度相关，学界的质疑被逐渐打消。研究显示，仅这两种高危型病毒，就与约75%的宫颈癌病例密切相关。宫颈癌的“真凶”终于浮出水面。

这一奠基性的发现彻底改变了人类对宫颈癌的认知，也为预防性干预打开了大门。豪森博士因此荣获了2008年的诺贝尔生理学或医学奖。在他站上领奖台之时，凝聚了数十年基础研究成果的HPV疫苗已经走向临床，用于预防由HPV感染引发的宫颈癌及多种相关疾病。

随着HPV疫苗接种与宫颈癌筛查在全球范围内逐步推广，一个前所未有的目标被正式提出。世界卫生组织在2020年启动了“加速消除宫颈癌全球战略”，并将这一天定为“全球消除宫颈癌行动日”。其愿景雄心勃勃：力争在未来一个世纪内将宫颈癌发病率降低97%。这也是人类首次对一种癌症作出“消除”的承诺。

在达成消除宫颈癌的宏大目标之前，当下还有一个问题亟待解决：如何为那些已经确诊、正在与疾病抗争的患者提供更有效的治疗？

从局部控制到系统干预

研究显示，约三分之二的局部晚期宫颈癌患者在接受放疗后，仍会发生盆腔或远处转移。放射性治疗虽然能够控制原发病灶，却难以阻挡癌细胞在体内悄然蔓延。

真正的转折出现在20世纪90年代。多项3期临床研究相继表明，在放疗基础上联合化疗，可显著改善局部晚期宫颈癌患者的预后。与单纯放疗相比，放化疗联合方案将患者的生存率提升了约30%~50%。

1999年，美国国立癌症研究所正式建议将同步放化疗作为浸润性宫颈癌的标准治疗方案。此后，卡铂、奈达铂、托泊替康等多种化疗药物也陆续被纳入宫颈癌的治疗体系。不过，放化疗主要解决的是局部和区域控制问题。，已经复发或发生转移的晚期患者生存空间依旧有限。

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20世纪末，一种全新的抗癌思路正悄然成形。1989年，刚加入基因泰克不久纳波莱奥内·费拉拉（Napoleone Ferrara）博士正在研究血管内皮生长因子（VEGF）。这一因子能够促进新生血管形成和血管通透性，帮助肿瘤建立获取氧气和营养的“生命通道”。

费拉拉博士提出了一个关键问题：如果阻断VEGF信号，是否就能切断肿瘤的血液供应，从而抑制其生长，甚至将癌细胞“饿死”？

1993年，费拉拉博士成功制备出一种能够中和人体VEGF的小鼠单克隆抗体，并在动物模型中证明抑制血管生成可以显著遏制多种人类肿瘤的生长。这一发现为抗VEGF疗法的临床转化奠定了基础。最终，这条研究路线催生了后来的重磅抗癌药物——贝伐珠单抗（bevacizumab，Avastin）。

2004年，贝伐珠单抗率先获批用于结直肠癌治疗。凭借其广谱抗肿瘤潜力，该药很快被拓展宫颈癌等多种实体瘤的研究。在一项纳入452名复发或转移性宫颈癌患者的3期临床研究中，在化疗基础上联合贝伐珠单抗后，患者的中位生存期由化疗单药的12.9个月延长至16.8个月。

2014年，FDA批准贝伐珠单抗用于复发或转移性的晚期宫颈癌治疗，成为治疗宫颈癌的首个生物制品。

迈入免疫治疗时代

在抗血管生成药物出现不久后，免疫检查点抑制剂进一步为宫颈癌治疗提供了新选择。2018年，帕博利珠单抗（pembrolizumab，Keytruda）获FDA批准，用于PD-L1阳性的复发或转移性宫颈癌二线治疗，成为首个获批用于宫颈癌的免疫治疗药物。

随后的临床研究进一步拓展了免疫治疗的应用范围。多项3期研究显示，在晚期宫颈癌的一线治疗中，无论是否联合贝伐珠单抗，帕博利珠单抗与化疗的组合，均显著优于化疗单药。与单纯化疗相比，该联合方案可使PD-L1阳性晚期宫颈癌患者的死亡风险降低36%。

继帕博利珠单抗之后，多款PD-1/PD-L1抗体相继在全球范围内获批用于宫颈癌治疗，包括Libtayo（cemiplimab，西米普利单抗）、誉妥（zimberelimab，赛帕利单抗）、恩舒幸（enlonstobart，恩朗苏拜单抗）、善克钰（socazolimab，索卡佐利单抗）等。

至此，宫颈癌不再仅仅依赖放化疗或单一靶向手段。以免疫检查点抑制剂为核心的新一代治疗策略，进一步改写了晚期宫颈癌的治疗格局。

与传统抗癌药物通常只针对特定组织来源的肿瘤不同，免疫检查点抑制剂开启了以生物标志物为导向的“不限癌种”治疗新范式。

2017年，美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗微卫星高度不稳定或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的实体瘤患者。这意味着无论肿瘤起源于结肠、胃、子宫还是宫颈，只要携带这一分子特征，患者都有机会从同一款药物中获益。

此后，更多PD-1/PD-L1抗体，如Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）、Jemperli（dostarlimab）、百泽安（tislelizumab，替雷利珠单抗）、恩维施（envafolimab，恩沃利单抗）也获批用于MSI-H/dMMR实体瘤治疗。

新兴的抗体偶联药物也紧随其后。2023年，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠单抗）针对不限癌种HER2阳性实体瘤的2期临床试验结果公布。该试验中的宫颈癌患者有85%过往接受过两线以上的治疗，在这个可用药物有限的患者人群中，德曲妥珠单抗让一半的患者获得客观缓解，中位生存时间达13.6个月。

近年来，针对新靶点的宫颈癌疗法研发也有了收获。大部分宫颈癌会过度表达组织因子（TF），它有助于肿瘤生长、转移和血管生成。2021年，靶向TF的ADC药物Tivdak（tisotumab vedotin，维替索妥尤单抗）获得FDA加速批准治疗复发或转移性的宫颈癌。临床研究显示，该药相比化疗可将患者死亡风险降低30%，成为首款能显著延长此类患者生存期的ADC药物。

CRDMO模式赋能更多新药研发

从早期的放化疗到本世纪靶向疗法、免疫疗法的涌现，创新疗法的发展让更多宫颈癌患者实现了生命的延续。开发疗效更优、安全性更高的治疗方案，是全球科研与产业界持续探索的重要目标。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了宫颈癌领域的一系列突破和新药的诞生，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款宫颈癌相关疗法的研发进程、造福病患。

展望未来，我们期待与产业同道继续并肩前行，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。

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