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【学术笔记】当今瘟疫：自然界疾病爆发的启示
2025年10月20日下午，受北大-清华生命科学联合中心PI罗述金的邀请，美国国家科学院院士、美国诺瓦东南大学（Nova Southeastern University）Stephen O'Brien教授在北京大学生命科学学院邓祐才报告厅带来一场题为“Plagues in Our Times: Lessons from Disease Outbreaks in Nature”的报告。
图1. 做报告中的Stephen O'Brien教授
Stephen O’Brien 是美国国家科学院（National Academy of Sciences，NAS）院士、俄罗斯科学院（Russian Academy of Sciences，RAS）外籍院士，在哺乳动物比较基因组学、演化生物学和野生动物保护遗传学等领域享有极高的国际声誉。他现任美国佛罗里达州 Nova Southeastern University 教授，2011 年从 NIH 退休前，曾长期担任美国NIH国家癌症研究所（National Cancer Institute）基因组多样性实验室主任。在上世纪90年代，O’Brien 教授团队发现第一个人类艾滋病毒HIV-1抗性基因CCR5-del3，并首先揭示非洲猎豹极低的遗传多样性以及演化历史，由此开创了保护遗传学研究领域。
图2. 罗述金教授在报告前介绍Stephen O'Brien教授
【精彩回顾】
O'Brien教授首先回顾了人类历史上有记录的疾病大流行事件，其中着重介绍了发生在14世纪的流行性淋巴腺鼠疫（Bubonic Plague，俗称黑死病Black Death）对欧洲社会造成的巨大伤亡和恐慌；随后介绍了上世纪末期科学界针对于获得性免疫缺陷综合症（Acquired Immune Deficiency Syndrome，俗称艾滋病AIDS）及艾滋病限制基因（AIDS Restriction Genes，ARGs）的探索、发现与转化历程。艾滋病限制基因是指人类基因组中存在多态性变异，这些变异会影响人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV-1）的暴露、感染、症状进展和治疗效果。O'Brien教授团队运用群体遗传学原理，描述了约36个艾滋病限制基因，其中包括CCR5-∆32这一常见的遗传变异，它能使纯合子携带者免受HIV-1感染。对艾滋病及其他重要疾病的转化研究，为后续的遗传流行病学学科奠定了基础。
在研究过程中O'Brien教授发现CCR5-∆32这一变异仅出现在典型欧洲裔人群中，而在亚洲和非洲人群中均未携带该突变；同时基于该突变位点所在3号染色体附近区域的多态性位点基因型分析发现CCR5-∆32仅存在一种单倍型，证明其在人类演化历史中为单次起源。后续O'Brien教授与合作者使用数学方法推断这一突变的起源时间回溯到了距今约600-700年间，与黑死病爆发的时间重合。
后续的功能验证实验证实了CCR5-∆32的纯合突变可以有效抑制鼠疫杆菌进入细胞，从而显著降低携带者对鼠疫杆菌的易感性。这一结果说明可能正是黑死病在欧洲人群中对该突变的选择作用导致了CCR5-∆32在欧洲人群中显著较高的基因型比例。
除此之外，O'Brien 教授还介绍了与 HIV-1 同属于慢病毒（lentivirus）的猫免疫缺陷病毒（Feline immunodeficiency virus, FIV）在家猫和野生猫科动物中的研究进展。FIV 最早在家猫中被发现，其引起的免疫系统崩溃症状与人类艾滋病高度相似，因而对家猫健康具有严重危害。随后在野生猫科动物中也检测到了 FIV 抗体，尤其是在东非塞伦盖蒂及周边区域的狮群中，FIV抗体阳性率超过 80%。然而，长期监测发现，这些携带病毒的野生大猫并未表现出显著的免疫缺陷症状。这一现象提示包括非洲狮为代表的野生猫科动物可能已经与FIV通过长期的共进化历程而获得了对于病毒的抵抗与耐受机制。
除了免疫缺陷病毒外，冠状病毒同样能够感染野生猫科动物。上世纪 80 年代，美国某野生动物园的圈养猎豹种群曾爆发严重的猫科动物冠状病毒感染事件，造成超过 60% 的感染个体死亡。后续研究表明，这一异常高的死亡率与猎豹种群极低的遗传多样性密切相关。该案例在 2003 年 SARS 疫情后再次受到广泛关注，进一步推动了人兽共患病研究，以及野生动物遗传学领域的发展。
O'Brien教授还提到了近年来的新冠疫情。尽管目前新冠疫情尚未彻底结束，有关新冠病毒易感性的遗传机制研究已经有了初步的进展。目前的研究定位到了一处在CCR5基因附近的候选区域，而针对于这一候选等位基因的机制等信息目前还需更多研究。最后在总结时O'Brien教授着重强调了针对于新冠病毒的相关研究不应该与政治等其他因素挂钩，而应当作为公共卫生的重大威胁而严肃、科学地对待。
报告结束后，师生们围绕CCR5-Δ32突变与疫病感染症状差异之间的关系展开了讨论，并就病毒与宿主长期共演化、种群遗传变异在抗病性中的作用等问题提问。O'Brien 教授结合长期积累的研究经验，对相关机制、证据现状及未来研究方向进行了深入解答。此次报告为师生提供了宝贵的启发，不仅加深了大家对濒危物种保护、病毒-宿主互作、种群遗传和流行病学交叉研究的认识，也进一步拓展了对自然保护与人类健康关联性的理解。
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【学术笔记】线粒体起源：睡眠压力的产生
记录人：王艺潘 李毓龙实验室
2025年12月15日下午，受北大-清华生命科学联合中心PI李毓龙邀请，牛津大学的Gero Miesenböck教授于生命科学学院邓祐才报告厅带来一场题为“Mitochondrial Origins of the Pressure to Sleep”的精彩学术报告。
Gero Miesenböck教授做报告与交流
【概要】
睡眠稳态的核心过程变量——睡眠压力，长期以来缺乏明确的分子机制解释。尽管长时间清醒会导致大脑发生众多变化，但这些变化究竟是睡眠需求增长的原因还是结果，一直没有定论。厘清因果关系的关键，在于那些直接参与诱发和维持睡眠的神经元，寻找睡眠的（乃至根本的）原因，应聚焦于那些直接调控睡眠诱导神经元放电活动的生理过程本身。近年来，多项研究结果共同指向一个观点：睡眠可能是有氧代谢过程中无法避免的生理代偿机制。睡眠剥夺会导致电子供应与ATP需求失衡，致使电子与分子氧发生不受控制的副反应，产生活性氧，进而破坏细胞膜脂质。诱导睡眠的神经元能够感知脂质分解产物的释放（并将此信号转化为睡眠驱动），这一过程涉及电压门控钾离子通道与其氧化还原敏感的β亚基之间的变构调控。
报告中，Miesenböck教授系统地阐述了其团队如何通过创新的光遗传学、电生理学与分子生物学方法，在果蝇模型中逐步揭示睡眠压力积累的细胞机制与分子传感器，将睡眠需求的感知定位于特定神经元的能量代谢与氧化还原状态。
【精彩回顾】
Hyperkinetic感知与睡眠历史相关的氧化还原变化
Miesenböck教授等人首先确立了钾通道β亚基Hyperkinetic（Hk）在睡眠调控中的核心地位。在果蝇的睡眠诱导神经元（dFB）中特异性回补野生型Hk，可以有效拯救Hk基因突变导致的失眠表型。然而，如果回补的是一个氧化还原酶活性位点失活的突变体Hk(K289M)，则完全无法恢复睡眠。这一结果提示着，Hk感知细胞氧化还原状态的能力是其调节睡眠功能所必需的（图一a，b）。紧接着，研究者利用一种线粒体靶向的荧光探针MitoTimer来直观监测活性氧（ROS）的积累。他们发现，剥夺睡眠，尤其是在夜间睡眠时段进行剥夺，会特异性地增加dFB神经元线粒体中的ROS水平。而在清醒期本就活跃的其他类型神经元（如蘑菇体神经元）中，即使经历同样长时间的睡眠剥夺，也未见ROS显著升高。这证明睡眠剥夺引发的氧化压力并非普遍现象，而是特异性地发生在关键的睡眠控制神经元内（图一c，d）。
图一，Hyperkinetic感知与睡眠历史相关的氧化还原变化1
dFB神经元特异的氧化还原扰动改变睡眠
为了直接验证氧化还原状态与睡眠间的因果关系，Miesenböck教授等人在dFB神经元中进行了三类精细的遗传学操纵。首先，他们引入了海鞘的替代氧化酶（AOX），该酶能为线粒体电子传递链提供一个“泄洪道”，分流可能产生ROS的多余电子，从而降低氧化压力。表达AOX的果蝇每日睡眠时间减少了近7小时，表明“泄走”电子、缓解氧化压力可以直接减轻睡眠驱动力（图二 c）。其次，他们通过过表达超氧化物歧化酶（SOD1）或过氧化氢酶来增强细胞自身的抗氧化防御，同样观察到了睡眠减少的表型（图二 d）。反之，当他们表达一种功能获得型突变体SOD1(AAV)来人为增加ROS时，果蝇的睡眠则显著增加（图二 d）。最关键的是，这种促氧化状态引起的增眠效应，完全依赖于完整的Shaker/Hk通道复合物。这些实验证明在dFB神经元内操控氧化还原平衡，可以像调节音量旋钮一样双向地、特异地控制睡眠时间（图二 d，e）。
图二，dFB神经元特异的氧化还原扰动改变睡眠1，2
dFB神经元中光遗传学控制的ROS产生诱导睡眠
图三，dFB神经元中光遗传学控制的ROS产生诱导睡眠1
上述实验建立了相关性，但要证明其因果链的末端——局部氧化信号本身足以触发睡眠，还需要更直接的干预。为此，Miesenböck教授等人将一种能够被蓝光激活、产生单线态氧（¹O₂）的蛋白miniSOG，锚定在dFB神经元的细胞膜内侧，紧邻位于细胞质中的Hk蛋白（图三 a）。当用蓝光照射时，miniSOG在Hk附近局部产生ROS，模拟了线粒体来源的氧化信号。结果发现，仅仅9分钟的光照，就足以在随后的一小时内显著诱发果蝇进入睡眠状态（图三 b，c，d）。这一急性促眠效应同样依赖于Hk，而不依赖于其他钾通道。这一实验绕过了上游复杂的线粒体能量代谢过程，直接在下游“点燃”氧化信号，便成功“启动”了睡眠程序，将局部的氧化还原化学变化与整体的睡眠行为直接连接起来。
氧化还原状态通过调节A型钾电流动力学来改变神经元兴奋性
最后，Miesenböck教授从行为层面深入到电生理层面，揭示其分子执行机制。无论是通过光遗传学（miniSOG）急性产生ROS，还是通过遗传学手段（表达SOD1(AAV)或AOX）慢性改变氧化还原状态，都会引起dFB神经元电特性的系统性改变：在促氧化条件下，神经元对注入电流的脉冲响应变得更加剧烈，脉冲间隔缩短，即放电频率增高。电压钳记录揭示，这一现象源于Shaker/Hk通道介导的A型钾电流的失活动力学发生了改变。
图四，氧化还原化学通过A型电流改变dFB神经元的放电活动1
具体而言，氧化压力减缓了的快速失活过程。由于A型电流在动作电位后负责快速复极化，其失活变慢意味着对后续放电的抑制作用减弱，从而允许神经元产生更高频率的动作电位。因此，完整的信号通路得以清晰勾勒：睡眠剥夺→dFB神经元线粒体ROS增加→脂质过氧化产物积累→Hk的辅酶NADPH被氧化→Shaker通道的失活减慢→dFB神经元放电频率升高→驱动睡眠（图四）。
综上所述，Miesenböck教授这次报告的内容突破了睡眠研究领域的一个根本性难题，首次为抽象的“睡眠压力”赋予了清晰的物理和化学内涵。它描绘了一幅精巧的生物学图景：特定的睡眠控制神经元如同身体的“代谢审计师”，它们通过自身线粒体的“电子收支”状况（以ROS为信号）来计量清醒期间积累的“氧化负债”，并通过一个内置的“分子传感器”（Hk β亚基）和“电生理效应器”（Shaker通道）将这种负债转化为神经兴奋性的改变，最终命令机体进入“修复清算”状态——即睡眠。这揭示了睡眠可能是生命为应对有氧代谢这一基本生命活动所带来的固有损伤（氧化应激）而演化出的一个周期性、主动的修复程序，将能量代谢、氧化应激与睡眠三大在衰老和神经退行性疾病中密切相关的过程在机制上统一了起来。
参考文献
Kempf, A., Song, S. M., Talbot, C. B., & Miesenböck, G. A potassium channel β-subunit couples mitochondrial electron transport to sleep. Nature 568, 230–234 (2019).
Samataro, R., Velasco, C. D., Monaco, N., Kempf, A., & Miesenböck, G. Mitochondrial origins of the pressure to sleep. Nature 645, 722–728 (2025).
2025年11月18日，受北京大学IDG麦戈文脑科学研究所邀请，荷兰奈梅亨拉德布德大学唐德斯研究所的Marius Peelen教授在金光生命科学楼邓祐才报告厅作题为“Seeing and thinking: Recent evidence from visual cognitive neuroscience”的学术报告，毕彦超教授主持报告会。
撰文：田爽
审核：毕彦超
视觉的重要性不言而喻——无论是识别物体、接住飞来的球、理解他人的情绪、欣赏艺术、阅读乃至驾驶与导航，我们都在依赖视觉。过去大量研究关注我们如何通过视觉输入识别物体，或视觉如何服务于动作控制；但视觉远不止于此，它参与我们日常生活中几乎所有复杂的认知与行为任务。视觉不是单纯的“看到什么”，而是作为许多特定任务的输入。因此，Peelen教授关心的核心问题是：我们如何从视觉输入中提取任务相关信息？又如何从 “看到” 走向 “知道”？
大脑的视觉系统具有从简单特征到复杂物体的层级式表征结构，并在高阶脑区按照不同范畴（如面孔、场景、文字、身体部位、小型物体等）进行功能性组织。这类较高层级的加工（例如形成范畴标签）可以进一步被用于知识、记忆与评估。然而，大脑中也存在大量由高级到低级的反向连接，使得我们的思考与预期会反过来影响我们对视觉输入的解读。Peelen 教授在这两个加工方向上均开展了深入研究，并逐渐意识到：在大脑中，“看到”与“知道”之间的界线可能远比我们想象的更难分清。
整合“看到”与“想到”
Peelen教授早年的博士工作已发现在大脑的腹侧梭状回区域存在看到身体部位时的特异性加工脑区(Fusiform Body Area, FBA)，而后他的团队通过功能磁共振实验（fMRI）发现特定于“手“的视觉加工区与FBA不同，但与工具加工区，即左侧外侧枕颞皮层（lateral occipitotemporal cortex, LOTC）重合（图1）。这一发现很让人惊讶，因为手和工具的视觉特征非常不同，因此不能被简单的视觉特征所解释，而手和工具都需要特定的行为操作方式以实现特定目的，这才是驱动该区域的关键特征。
图1. 工具和手的偏好性激活区域重合
在其他物体范畴中也有类似的发现，当我们看到文字，要进入语言系统；看到面孔，要加工情绪进入社交系统；看到某个建筑，会对应到特定的位置地点。也就说当我们看到一个物体时，不单单是加工其表面的视觉特征，而是加工与该物体相关联的一整套特征。因此“看到”和“想到”的发生边界已经变得模糊，它们已经整合到了一个共同的反应系统中。
知觉即推理
知觉是从输入的信息中推测意义的过程，我们对物体的识别会受到背景信息的影响，比如图2中的物体如果单独看的话，由于画面模糊，很难看出来是什么，但是结合背景的湖水，会很容易判断那是个绿头鸭子。通过fMRI实验和多体素激活模式分析（multi-voxel pattern analysis, MVPA）方法，发现大脑的双侧外侧枕叶皮层（lateral occipital cortex, LOC）对物体-背景结合的图片中的物体解码准确率显著高于对物体和背景分别进行解码的准确率的简单叠加。
图2. 结合背景的物体识别在大脑有更好的解码准确率
然而在该实验中有可能图片中的距离信息等相关线索会帮助解码，于是Peelen教授团队进行了另一个有趣的fMRI实验，实验前要求被试记忆一些物体-背景组合的图片（如图3-左侧），然后在实验中呈现对边缘模糊化处理过的图片，图片包括之前记忆过的、记忆过但去掉物体的、没有记忆过的（有或没有物体）。结果发现不仅在有物体（但模糊处理）的图片中，大脑左侧后侧梭状回区域对记忆过的物体的解码准确率高于没有记忆过的，当图片中没有物体时，大脑也表现出了对记忆过的图片物体有显著更高的解码准确率。这两个实验证据都支持背景信息会帮助我们判断知觉到的内容。
图3. 记忆影响物体知觉的解码准确率
目标与愿望导向的视觉加工
另一个体现认知影响知觉的方式，是我们在感知前已经带着特定的目标、意图或期待——我们往往更容易首先看到自己“想看到的”或对当前任务更有意义的内容。Peelen 教授团队在实验中精确操控目标指示与实际呈现的图像，将条件划分为“目标一致”（例如要求被试寻找车，并呈现汽车图片）与“目标不一致”（要求寻找车，却呈现人物图片）。他们利用高时间分辨率的脑磁图（MEG）记录被试在任务过程中的脑活动，并进行解码分析。结果显示在目标一致条件下，大脑在图像呈现后约 160 毫秒时（对应图4中的对角线）就已能够成功解码出所看到的物体；而在目标不一致条件下，成功解码出现得明显更晚。这一差异表明，任务目标会提前调节视觉系统，使其更快速地提取与目标相关的特征。
图4. 被试看与目标一致的图片时成功解码出现得更早
视觉思考
当物体不在眼前时我们仍然可以进行视觉形式的思考与想象，Peelen教授认为我们之所以需要想象是因为要为想要看到的东西做准备。基于这一观点，他的团队设计了一个“物体搜索”实验：被试根据线索提示（“盒子”或“甜瓜”）提前准备判断接下来呈现的图片中是否包含该物体。关键在于，实验中有一部分试次在线索之后并不会真正呈现任何物体，这些试次正是用来考察“纯想象”阶段的大脑表征。如果被试在脑中为即将搜索的目标构建了相应的视觉图像，那么大脑应能够成功解码想象中的物体。结果显示：研究者利用被试在观看真实物体图片时的物体选择区（object-selective cortex, OSC）激活模式来训练分类器，可以成功解码被试在想象中的目标物体。此外，想象到的物体也呈现出与真实视觉一致的空间特性——遵循“近大远小”的规律。只有当被试所想象的物体大小与其“预期空间距离”相匹配时，解码准确率才显著提升。
图5. 想象的物体大小与空间距离相匹配时解码准确率更高
外在输入与内在思考的竞争
在日常生活中，我们常常一边在脑海里想象特定的画面，一边又需要处理周围的视觉信息。例如，走在路上时思考中午要吃什么的同时，还必须躲避来往的行人和车辆。那么，大脑如何在“内在图像”与“外在输入”之间分配和竞争视觉加工资源呢？Peelen 教授团队的另一项研究利用脑电（EEG）进行了探讨。实验中，被试根据线索提示回忆并想象对应的图片内容；在想象过程中，屏幕的外围会呈现干扰刺激（图6）。结果发现：当干扰刺激与被试正在想象的目标不属于同一物体类别时，无论是对空间位置的解码还是对类别的解码，其效果都更好。这表明内部想象与外部视觉输入确实会竞争视觉加工资源。
图6. 物体视觉影响物体想象的解码准确率
由此可见，“看到”与“想到”高度交织，由外向内与由内向外的视觉加工彼此影响，使二者的界限难以清晰划定，也在一定程度上构成对同一加工资源的竞争。
参考文献
Integrating seeing and thinking: Peelen, M.V., & Downing, P.E. (2017). Category selectivity in human visual cortex: Beyond visual object recognition. Neuropsychologia, 105, 177-183.
Perception as inference: Peelen, M.V., Berlot, E., & de Lange, F.P. (2024). Predictive processing of scenes and objects. Nature Reviews Psychology, 3(1), 13-26
Goals and desires: Peelen, M.V. (2025). The neural basis of visual search in scene context. Current Directions in Psychological Science, 34(2), 114-121; Peelen, M.V., & Kastner, S. (2014). Attention in the real world: toward understanding its neural basis. Trends in Cognitive Sciences, 18(5), 242-250
Visual thinking: Battistoni, E., Stein, T., & Peelen, M.V. (2017). Preparatory attention in visual
cortex. Annals of the New York Academy of Sciences, 1396(1), 92-107
Naturalistic neuroscience and the importance of context: Willems, R.M., & Peelen, M.V. (2021). How context changes the neural basis of perception and language. iScience, 24(5)
MVPA cross-decoding to test cognitive theories: Peelen, M.V., & Downing, P.E. (2023). Testing cognitive theories with multivariate pattern analysis of neuroimaging data. Nature Human Behaviour, 7(9),1430-1441
北京大学IDG麦戈文脑科学研究所