从“天使综合征”到早衰症，罕见病背后的药物突破与市场动向
Springer Nature约 7 分钟施普林格•自然旗下汇聚了一系列深得信赖的品牌，包括施普林格、Nature Portfolio、BMC、帕尔格雷夫•麦克米伦和《科学美国人》。AdisInsight是Springer旗下面向药物研发、疾病治疗和决策的数据库。
据统计，目前已确认的罕见病超过7,000种，其中约95%尚无有效疗法，患者面临巨大的医疗需求缺口。尽管患病人群较小，罕见病市场的潜力不容忽视，预计到2030年，整体市场收入将增长9%。每一位罕见病患者的故事背后，既是个人的生命挑战，也是一场产业与科技的系统性考验。
在这一背景下，罕见病领域的复杂格局也为制药行业带来了独特的挑战与机遇。AdisInsight数据库特别推出专题报告《罕见病深度解析：洞察市场增长、药物创新与行业领军者》，对罕见病行业进行系统分析，为制药行业提供有价值的参考。
前两篇文章我们分别关注了罕见病疗法的市场准入、监管指南、行业挑战和收入趋势；以及资深参与者与新兴玩家，帮助您洞悉竞争格局。第三篇将聚焦法布里病、安格曼综合征和早衰症，盘点相关药物研发进展，带您深入探索制药行业动态与创新方向。
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安格曼综合征
安格曼综合征（又称天使综合征）是一种神经系统遗传病，患病率约为1/12,000至1/20,000。其主要表现包括发育迟缓、严重的言语障碍、共济失调、癫痫和小头畸形。早期症状通常在6–12个月显现，如频繁发笑、拍手、多动和睡眠问题。随着年龄增长，兴奋性和睡眠障碍可能有所改善，但智力和言语障碍仍然存在。成人患者常具有独特面部特征、浅色皮肤和脊柱侧弯，预期寿命一般与常人无异。该病通常由母源15号染色体上的UBE3A基因缺失引起，其他病因包括突变、父源单亲二倍体和印记缺陷，部分病例病因尚不明确。
安格曼综合征的在研药物
截至2024年8月，安格曼综合征共有8款在研药物，其中6款处于临床开发阶段，另外2款分别处于临床前和早期研究阶段。在研药物类别主要为小分子、反义寡核苷酸，以及靶向UBE3A蛋白表达的基因疗法。
不同阶段的在研药物（图片仅展示部分药物）
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早衰症
哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）是一种以儿童早衰为典型特征的罕见遗传病。该病以Jonathan Hutchinson和Hastings Gilford这两位科学家的姓氏命名，二人分别在1886年和1897年对该病进行了独立描述和解释。
该病由基因突变引起，会导致身材矮小、体重过低、过早脱发、脂肪营养不良、硬皮病、关节活动度下降、骨质溶解，以及类似老年人的面部特征等表型性状。患儿运动和智能发育正常。患者一般只能活到6–20岁，他们大多死于严重动脉粥样硬化的并发症，包括心脏病（心肌梗死或心衰）和脑血管病（中风）。洛那法尼（Lonafarnib，法尼基转移酶抑制剂）是唯一一款获得FDA批准的早衰症疗法，可使患者寿命平均延长4.3年。
患病率
早衰症对不同性别和种族的影响相同，患病率约为1/2000万，因此全球任何时候都有近400名儿童患病。根据早衰症研究基金会国际登记处的数据，截至2020年12月，全球已确认的有131名儿童和年轻成年人早衰症患者。
病因
核纤层蛋白A由LMNA基因编码，参与维持细胞核稳定性和基因组完整性。在早衰症患者中，核纤层蛋白A突变破坏了核稳定性并造成DNA损伤，导致衰老加快。LMNA基因编码核纤层蛋白A/C/10，这些蛋白对于分裂和转录等细胞功能至关重要。特定突变会形成隐蔽剪接位点，产生“早衰蛋白”而非正常核纤层蛋白A。早衰蛋白会扰乱核功能，引发组织和器官退化以及早衰。
早衰症上市药物
即将问世的早衰症新疗法
早衰症是一种无法治愈的罕见病，当前的研究致力于解决法尼基化早衰蛋白的积累。卡罗林斯卡学院和基础科学研究院的研究表明，短期基因编辑能治疗突变导致的早衰症。Beyret等和Santiago-Fernández等利用CRISPR-Cas9靶向HGPS突变以降低早衰蛋白水平，但这种方法会导致LMNA基因产生移码突变，从而限制了其疗效。
一种有前景的新疗法采用腺嘌呤碱基编辑器（ABE，将DNA中的A•T转换为G•C）。Koblan等利用优化的ABE7.10版本，通过单向导RNA靶向LMNA中的c.1824 C>T突变，对早衰症细胞中突变基因的纠正率达到90%。这使核纤层蛋白A剪接恢复正常，早衰蛋白表达降低，显著改善了异常细胞核形态。
洛那法尼（Zokinvy）
适应症：哈钦森-吉尔福德早衰综合征
发现企业：先灵葆雅
开发企业：AnGes；Eiger BioPharmaceuticals；默沙东；先灵葆雅
药物类别：小分子类
作用机制：法尼基转移酶抑制剂
上市地区：美国
2023年收入：1190万美元
洛那法尼（Zokinvy）监管里程碑
过去五年Zokinvy的市场收入
洛那法尼（商品名Zokinvy）是Eiger首款获得FDA批准的产品，也是唯一的早衰症疗法，因此其全球需求持续上升。2023年二季度市场收入同比下降，主要原因是一批不合格产品的库存应计冲销。2023年二季度，Eiger接到供应商通知，其无需再为这批不合格产品付款。
2021–2023年Zokinvy的市场收入
早衰症的在研药物
洛那法尼被用于治疗哈钦森-吉尔福德早衰综合征。目前，洛那法尼有胶囊和混悬剂两种可供选择，但其极低的溶解度导致生物利用度十分有限。因此，Cyclolab开发的新剂型（透明液体）也许是一种生物利用度更高的口服溶液或注射液。
不同阶段的在研药物数量
法布里病
法布里病是一种由三己糖酰基鞘脂醇在细胞内贮积引起的罕见遗传病，始于儿童时期。其主要症状包括手脚疼痛、皮肤血管角质瘤、少汗、角膜浑浊、胃肠道问题、耳鸣和听力损失，严重情况下可能会导致肾衰竭、心脏问题或中风。该病的患病约为1/1,000~1/9,000，症状较轻的迟发型患病率可能高于症状较重的经典型。法布里病无法治愈，但可通过酶替代疗法（如法布赞）或口服伴侣疗法（如Galafold®）进行症状管理。
法布里病上市药物
阿加糖酶β（法布赞）
适应症：法布里病
发现企业：加拿大健赞；健赞
开发企业：西奈山伊坎医学院；赛诺菲
药物类别：重组蛋白
作用机制：α-半乳糖苷酶替代物
上市地区：美国、加拿大、中国、韩国、巴西、智利、阿根廷、墨西哥、马来西亚、香港、俄罗斯、欧盟、瑞士、土耳其、印度
2023年收入：10.8123亿美元
法布赞监管里程碑
过去五年法布赞的市场收入
过去五年间，法布赞的市场收入持续上升。尽管2024年一季度收入有所下降，但预计后续月份会保持上升趋势。
2020–2024年一季度法布赞的市场收入
法布里病的在研药物
在法布里病治疗领域，目前共有26款在研药物，其中9款处于临床开发阶段，其余处于临床前或早期研究阶段。在研药物类别包含传统小分子疗法、单克隆抗体、重组蛋白、酶、基因疗法、细胞疗法和新型药物分子伴侣。许多药物成分的研究现已终止，或是五年以上无进展披露。
不同阶段的在研药物（图片仅展示部分药物）
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