一次治疗，能否实现持续无药缓解？《自然-医学》：CAR-T细胞疗法有望为这三种自身免疫疾病带来新解决方案

自身免疫疾病是由异常的适应性免疫引起，由遗传易感性、感染或环境等因素诱发，导致全身或器官损伤的一类疾病，其包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎和寻常型天疱疮等，临床表现各异，但共同特点是存在自身反应性B细胞和多种自身抗体。

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）诱导循环自身反应性B细胞的快速耗竭，及在体内持续扩增的能力，使其在自身免疫疾病的治疗中展现出巨大潜力而备受关注。Zorpo-cel是一种通过慢病毒载体基因工程改造的自体T细胞产物，可表达靶向B系抗原CD19的嵌合抗原受体。

近日，CASTLE试验结果发表于《自然-医学》（Nature Medicine），表明CD19 CAR-T细胞（Zorpo-cel）在治疗难治性系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎症性肌病方面展示出令人满意的疗效，单次输注后，91.7%的患者（22/24）达到预定的疗效终点，所有患者在整个24周的观察期内均未使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂，安全性可控。

截图来源：Nature Medicine

CASTLE是一项1/2期篮子试验，采用两阶段最优设计，只有同时达到预设的安全性和疗效阈值时，才能从第一阶段推进到第二阶段。本研究第一阶段纳入8例患者，第二阶段新增16例患者，其中难治性系统性红斑狼疮10例、系统性硬化症9例和特发性炎症性肌病5例。所有患者中位年龄39岁、疾病中位持续时间4年、中位免疫治疗线数4次后治疗不耐受或治疗失败。

患者先停用免疫抑制剂，而后研究人员从患者外周血中采集分离T淋巴细胞，制备形成CAR-T细胞。该细胞在培养基中扩增，并于淋巴细胞清除（清淋）预处理（使用环磷酰胺和氟达拉滨）后静脉回输至患者体内。

主要终点是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率。结果显示，70%的患者为1级细胞因子释放综合征，仅1例系统性硬化症患者发生2级细胞因子释放综合征。无1例患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征，且未观察到临床相关的持续性中性粒细胞减少或血小板减少（持续超过28天）。此外，在停用免疫抑制剂、分离T淋巴细胞前和输注CAR-T细胞前，仅使用了泼尼松龙，而未使用其他免疫抑制剂。

治疗24周后，研究人员评估CD19 CAR-T细胞治疗的效果。结果显示，91.7%（22/24）患者达到预先设定的疗效终点，其中：

• 系统性红斑狼疮患者：90%（9/10）的患者达到DORIS缓解、SLEDAI评分从中位12.5分降至0分、所有SLE患者基线时抗双链DNA抗体（dsDNA）均为阳性，6个月内转阴；

• 系统性硬化症患者：100%（9/9）患者疾病未进展，中位用力肺活量（FVC）由2.83升提高至3.32升，提升14.1%，改良Rodnan皮肤评分（mRSS）从26分降至12分；

• 特发性炎症性肌病：80%（4/5）患者达到ACR中度/主要应答标准。

此外，所有患者在整个24周的观察期内均未使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂。

CASTLE试验初步验证了CD19 CAR-T在治疗难治性系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎症性肌病方面的疗效和安全性。文章表示，这种“一次治疗，即可实现持续无药缓解”的策略，在治疗自身免疫疾病上是具有吸引力的，但目前尚不能明确这种治疗方式是否真的能完全实现“免疫系统重置”，从而达到持续无药缓解的目的。未来，仍需要有更多创新试验来验证这一点。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问期刊官网阅读完整论文。

题图来源：123RF

参考资料

[1] Müller, F., Hagen, M., Wirsching, A. et al. CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases: the phase 1/2 CASTLE basket trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04185-6

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。

如有其他合作需求，请联系[email protected]

分享，点赞，在看，传递医学新知