《自然-生物技术》新文上线：刘润辉团队开发基于宿主防御肽模拟物组装体的协同共递送组合治疗耐药真菌感染

研究背景

      随着真菌耐药性日益增强，经典单一药物治疗方案疗效往往不足甚至失败。具有协同效果的两种药物组合具有比单一药物更高疗效，尤其在临床耐药性和难治性感染治疗中表现出强大的潜力。尽管如此，真菌系统性感染，尤其是真菌脑膜炎，临床上依然显示高死亡率。主要是由于抗真菌药物协同组合本身非常有限，更重要的是，两种药物不同的药代动力学和药物分布导致难以在体内感染部位实现体外的协同效果。因此急需实现体内协同治疗耐药真菌感染的有效策略。

结果与展望

      本研究提出了一种抗菌组装体作为载体与药物协同共递送策略实现体内协同抗真菌治疗。具体来说，研究团队设计合成了一种模拟宿主防御肽的两亲性抗真菌嵌段聚噁唑啉，该聚噁唑啉既可以作为抗真菌剂与另一种抗真菌剂两性霉素B（AmB）协同抗真菌，同时可以组装形成纳米胶束用于递送AmB，从而在最优协同比例下实现两种抗真菌剂在体内的同时间、空间递送。

      研究团队基于前期发现的新型宿主防御肽模拟物噁唑啉设计合成了一种嵌段聚合物，该聚合物不仅具有突出的抗真菌活性和优异的生物相容性，同时可以组装形成粒径均一且稳定的抗真菌胶束，胶束与AmB对多种真菌包括白色念珠菌、新型隐球菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌等表现出优异的协同杀真菌效果（FICI=0.19-0.5）。该胶束扰动真菌细胞壁提高AmB的细胞壁穿透效率，从而增强AmB抗真菌活性。

      AmB作为抗真菌药物的临床应用主要局限在于毒性高、治疗窗口窄。聚合物胶束包载AmB（AmBmicelles）可以有效降低AmB的体内毒性，将最大耐受剂量提高6倍，并且将AmB的有效治疗窗口扩大39倍。在小鼠真菌系统感染模型中，AmBmicelles治疗后的小鼠存活率达到86%-100%，效果远超过临床抗真菌药物AmBisome（33%）。在小鼠脑膜炎感染模型以及延迟治疗模型中，AmBmicelles治疗后的小鼠两个月存活率达到100%，疗效超过黄金标准―AmBisome和氟胞嘧啶的组合治疗（0%）。

图1 当前临床真菌感染治疗策略与我们的真菌感染治疗策略。(a)真菌性脑膜炎治疗的金标准——AmBisome和氟胞嘧啶的药物组合，无协同效应，又存在体内分布差异且体内治疗效果有限。(b)本文中采用双功能抗菌聚合物治疗全身性真菌感染及脑膜炎，该聚合物可自组装形成胶束高效递送AmB，并在体内产生协同效应，使两种抗真菌药物在体内以协同比例保持一致分布。

      本研究提出的协同共递送抗真菌策略，有效实现了两种抗菌剂在体内的一致分布和协同抗真菌治疗，开辟了药物组合疗法的新途径。该策略为临床上提高药效以应对其他难治型疾病提供了一种体内协同治疗的新思路。

作者简介

     华东理工大学材料学院刘润辉教授是本研究的通讯作者。刘润辉教授博士毕业于美国普渡大学，之后在加州理工学院和威斯康星大学麦迪逊做博士后研究。研究聚焦于抗耐药细菌、真菌药物及生物材料，致力于解决耐药菌感染难题。第一作者为华东理工大学博士研究生刘龙强和华东理工大学材料学院副研究员周敏。

《自然-生物技术》Nature Biotechnology

DOI:10.1038/s41587-025-02930-3

扫码查看论文原文

Effective combinatorial antifungal therapy using a host defense peptide mimic that self-assembles into delivery micelles

《自然-生物技术》

2024年期刊指标

影响因子：41.7 

五年影响因子：59.5 

学科排名：2/177，生物技术与应用微生物学 

引用量：100,474 

下载量：11,360,539 

*数据来源：2024年Journal Citation Reports, Clarivate Analytics 2025和期刊官网

欢迎扫描图片二维码或点击“阅读原文”了解《自然》及其系列期刊。

版权声明：

本文内容由 Nature Biotechnology 刊发文章的原文作者提供，本文所表述的观点均为原文作者的观点。中文内容仅供参考， 一切内容以英文原版为准，欢迎转发至朋友圈。未经允许，请勿转载。未经授权的翻译是侵权行为，版权方将保留追究法律责任的权利。

© 2026 Springer Nature Limited. All Rights Reserved.