《自然-生物技术》新文上线 | 程柯/朱大帅团队开发双特异性外泌体技术："BEAT"打击免疫治疗抵抗型黑色素瘤
NBT自然-生物技术约 3 分钟研究背景
黑色素瘤是一种高度侵袭性且致死率极高的皮肤癌。在晚期患者中，超过85%会发生肺部转移，使肺成为皮肤外最常见的转移部位。当前免疫检查点抑制剂（ICI）是黑色素瘤治疗的一线手段，但约40%的患者对ICI完全无应答，其中一项关键机制是肿瘤微环境中Wnt/β-catenin信号通路介导的免疫排斥现象，阻碍T细胞浸润。现有ICI和Wnt靶向疗法普遍依赖全身递送，缺乏肿瘤靶向性，且系统毒副作用显著。因此，开发一种可局部给药、同时靶向免疫检查点与Wnt通路的双特异性治疗平台，有望为解决ICI耐药性问题提供新的思路。
结果与展望
在本研究中，研究人员开发了一种吸入式双特异性工程化外泌体递送平台，命名为BEAT（Bispecific Exosome Activator of T cells），用于同时阻断PD-L1/PD1免疫轴和Wnt/β-cateni通路，以逆转ICI耐药性。研究人员将Alix蛋白作为外泌体膜蛋白富集结构域，构建PD1-FZD8串联融合蛋白，实现其在单颗外泌体上稳定、高效、均一的共展示。该技术显著增强了BEAT在肿瘤微环境中的双靶点协同作用、靶向摄取与内吞降解效率。
研究人员采用了多种动物模型来验证BEAT的安全性和有效性。BEAT可通过雾化吸入方式实现肺部精准分布，并在多种ICI耐药黑色素瘤模型中（包括人源化PDX模型）显著诱导CD8⁺ T细胞活化与肿瘤免疫微环境重塑，展现出强效抗肿瘤能力。在机制方面，BEAT在肺部肿瘤微环境中一方面通过FZD8抑制肿瘤细胞Wnt信号，促进CD8⁺ T细胞浸润；另一方面通过外泌体膜上的PD1蛋白作为“诱饵”捕获肿瘤细胞上的PD- L1，有效解除免疫抑制、激活T细胞功能，兼具“诱导”与“激活”双重效应，同时打通T细胞“入”与“攻”的关键路径。
图1:BEAT的作用机制
BEAT是一种靶向肺部耐药肿瘤的免疫外泌体新策略，突破了当前ICI在肺转移灶中疗效受限的瓶颈。同时，本研究首次建立了Alix主导的双蛋白精准装载平台，为后续多功能外泌体药物的构建与递送提供了通用工程化模板。
作者简介
本研究的共同通讯作者为哥伦比亚大学生物医学工程系Alan L. Kaganov讲席教授程柯和研究科学家朱大帅。哥大生物医学工程系博士后刘硕、刘梦锐和原北卡大学生物医学工程系王真真（现已全职回国担任华南理工大学教授）为该论文共同第一作者。
《自然-生物技术》Nature Biotechnology
DOI：10.1038/s41587-025-02890-8
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Engineering bispecific exosome activators of T cells to target immune checkpoint inhibitor-resistant metastatic melanoma
《自然-生物技术》
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*数据来源：2024年Journal Citation Reports, Clarivate Analytics 2025和期刊官网
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