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返朴

跨越中外的科学革命，让打一针就防癌变成了现实

返郭贝一、郭晓强约 15 分钟

编者按：2006 年，全球第一款人乳头瘤病毒（human papilloma virus, HPV）疫苗 ——加卫四价疫苗（Gardasil 4）在美国通过FDA批准，正式拉开了宫颈癌等HPV相关肿瘤防控的序幕。如今恰逢这一里程碑事件第20周年，我国也已在两个月前，将二价HPV疫苗纳入了免疫规划。HPV疫苗的意义不仅仅是对单一疾病的防控，它更是人类历史上首次通过疫苗预防一种癌症，也是基础研究直接转化为拯救生命的公共卫生成果的明证。

撰文 | 郭贝一、郭晓强
子宫是孕育生命的“摇篮”，而宫颈就是这个摇篮的“重要门户”。遗憾的是，这个关键部位也是肿瘤的高发区。宫颈癌是女性中最常见的妇科恶性肿瘤之一，危害极大：2022年全球新确诊宫颈癌患者约66.1万人，其中34.8万人因该病离世；在我国，2022年新发宫颈癌15.1万例，每10万人中就有13.8人患病，位列女性癌症第五位；死亡病例达5.6万例，死亡率为 4.5/10万，排在女性癌症第六位。这些数字足以说明，宫颈癌的防控刻不容缓。而目前宫颈癌的治疗进展有限，因此找到病因、做好预防就成了关键。
一
宫颈癌病因之谜：从“性传播关联”到找错“元凶”
早在19世纪40年代，意大利外科医生多梅尼科·里戈尼-斯特恩（Domenico Rigoni-Stern）就发现了一个奇怪现象：独身修女的宫颈癌发病率远远低于已婚女性。这让他大胆猜测，宫颈癌可能和性活动有关。这一发现在 20 世纪得到了更多验证：大量研究显示，性工作者、早婚、多产、性伴侣多的女性，宫颈癌风险都显著更高。由此，医学界基本确定，宫颈癌是一种和“性传播”相关的疾病。
既然和性传播有关，科学家们就开始寻找背后的“罪魁祸首”。当时，单纯疱疹病毒-2（herpes simplex virus 2, HSV-2）是一种常见的性传播病毒，自然成了研究焦点。1967年，研究人员首次报告，HSV-2感染和宫颈癌前病变（宫颈上皮内瘤变）有关，而且宫颈癌患者体内的HSV-2抗体阳性率，比健康女性高得多。于是，当时的医学界普遍认为，HSV-2就是导致宫颈癌的“元凶”。之后，还有研究在部分宫颈癌组织中找到了类似HSV-2的颗粒，或是检测到了病毒DNA片段，更让这个结论显得“板上钉钉”。
但这个结论漏洞百出：首先，HSV-2抗体阳性只能说明曾经感染过这种病毒，不能直接证明它会导致宫颈癌；其次，要确认一种病毒是癌症元凶，必须在癌细胞里找到完整的病毒DNA基因组，而不是零散片段。直到20世纪80年代，德国病毒学家哈拉尔德・楚尔・豪森（Harald zur Hausen）才推翻了这个错误观点，找到了真正的 “致病元凶”。
二
HPV 与宫颈癌：被质疑的假说，十年验证的真相
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楚尔・豪森（https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/hausen/facts/）
（一）科学巨匠的探索之路
1936年3月11日，楚尔・豪森出生于德国盖尔森基兴（Gelsenkirchen），从小就对生物学充满兴趣。二战中断了他的学业，但没浇灭他的科研热情。战后，他先后在多所大学攻读医学和生物学，1960年获得医学博士学位后，坚定地选择了肿瘤病毒学作为毕生研究方向。20世纪60年代，他在费城儿童医院做博士后时，就参与了EB病毒与伯基特淋巴瘤关联的研究，首次证实肿瘤细胞中存在持续感染的病毒DNA，这为他后来探索病毒致癌机制打下了坚实基础。
1972年，36岁的楚尔・豪森成为大学病毒学教授，开始独立开展研究。当时宫颈癌已是全球女性第二常见的肿瘤，每年夺走数十万女性的生命。他决心攻克这个难题。一开始，他也沿着传统思路，用核酸杂交技术验证“HSV-2致宫颈癌”的观点，但反复实验都没得到预期结果。这让他对传统结论产生了怀疑：会不会是找错了病毒？
其实，早在20世纪30年代，科学家就已经在兔子的良性疣里发现了乳头状病毒，后来又在人类、牛等的疣组织中鉴定出了多种类似病毒；50年代的动物实验还显示，感染了这种病毒的疣，在接触化学致癌物后会变成癌症。楚尔・豪森观察了大量临床案例，发现生殖器疣和宫颈癌之间似乎存在某种联系。凭借敏锐的科研直觉，他大胆提出了一个当时备受质疑的假说：人乳头瘤病毒（HPV）才是宫颈癌的真正元凶。
这个假说在当时遭到了广泛反对：一来HPV家族成员众多，二来在此之前，从未有人证实HPV和人类性传播疾病、恶性肿瘤有关。但楚尔・豪森没有放弃，带领团队开启了长达十余年的艰难探索。
（二）十年磨一剑：找到致癌的HPV亚型
1974年，楚尔・豪森团队首次从足底疣中提取出HPV的 DNA，发现不同类型的HPV基因序列不一，说明这个病毒家族“成员众多、差异很大”。1979 年，他的学生成功从生殖器疣中克隆出HPV-6亚型，但遗憾的是，这种亚型在宫颈癌组织中根本找不到。
挫折没有让他们退缩。1983 年，团队终于从宫颈癌活检样本中鉴定出了HPV-16亚型，第二年又发现了HPV-18亚型。进一步研究证实，约50%的宫颈癌样本中都有HPV-16感染，20%有HPV-18感染——就连著名的宫颈癌细胞系HeLa中，也检测到了 HPV-18。1985年，楚尔・豪森团队完成了HPV的基因组测序，终于搞清楚了它的“真面目”：HPV是一种直径只有52-55纳米的小型DNA病毒，基因组是约8000个碱基的单链 DNA，能编码两种结构蛋白（L1、L2）和多个功能蛋白，其中 E6和 E7是“致癌关键”——它们会促进宿主细胞不受控制地生长分裂。大多数情况下，HPV感染后只会在细胞内“独立存在”，但少数情况下，它的DNA会整合到人体细胞的基因组，这就为细胞癌变、转移埋下了隐患。
（三）HPV怎么一步步导致宫颈癌？
HPV感染通常从宫颈的基底层细胞开始，这时病毒 DNA“独立存在”（称为附加体），感染的细胞会横向分裂扩散；一部分细胞会迁移到上层，这里的病毒基因会被激活，开始复制并形成病毒颗粒，然后释放出去感染其他细胞——这个阶段通常只是宫颈癌前病变（宫颈上皮内瘤变）。但如果HPV的DNA整合到人体细胞的基因组，就会导致细胞恶性增殖，最终发展成浸润性宫颈癌。
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HPV生命周期与宫颈癌发生
不过，楚尔・豪森的发现一开始并没有被广泛接受。直到20世纪90年代，大量流行病学研究证实：高危型HPV（比如HPV-16、18）的持续感染，是宫颈癌发生的 “必要条件”——也就是说，几乎所有宫颈癌都和高危型HPV持续感染有关。
这里要说明的是，不是所有HPV都致癌。HPV 是个“大家族”，不同亚型的致癌风险天差地别，科学家给它们分了类：
表1  按致癌风险划分的 HPV 亚型
风险分类
常见HPV亚型
高风险（主要致癌）
16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82
潜在高风险
26、53、66
低风险（多引发生殖器疣）
6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81、89
风险不明
34、57、83
找到病因后，科学家们就开始琢磨怎么应对。但遗憾的是，针对HPV感染的治疗至今没有重大突破，因此研发疫苗就成了预防宫颈癌的核心方向。
三
HPV疫苗研发：一波三折的 “病毒样颗粒” 革命
HPV疫苗的研发之路，可谓困难重重。一方面，一开始很多制药公司没意识到这项研究的重要性——楚尔・豪森在80年代就联系过药企，想合作研发疫苗，但都被冷淡拒绝了；另一方面，HPV疫苗本身有两个 “致命难题”：一是HPV无法在体外培养，传统疫苗研发需要大量病毒株，这就卡住了第一步；二是HPV携带癌基因，还可能整合到人体基因组，传统的减毒活疫苗、灭活疫苗策略根本不适用，搞不好会反而增加致癌风险。
但总有不服输的科学家迎难而上，第一个重大突破来自澳大利亚的伊恩・弗雷泽（Ian Hector Frazer）和中国科学家周健团队。
（一）中澳团队的开创性尝试
弗雷泽1953年出生于苏格兰，原本热爱物理学，后来在帮助神经科学家母亲做实验的过程中爱上了生物学。1981 年，他移民澳大利亚，20 世纪80年代初研究乙型肝炎病毒，1989年在剑桥大学学术休假时结识了中国病毒学家周健，两人一见如故，把研究重心转向了HPV。
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弗雷泽和周健
1990年，周健加入弗雷泽所在的昆士兰大学，两人开始联手攻关。他们想到一个巧妙的办法：把HPV-16的两个结构蛋白基因（L1 和 L2）转入牛痘病毒中，让牛痘病毒“帮忙”产生HPV的蛋白质，这些蛋白质会自行组装成 “病毒样颗粒”（virus-like particle, VLP）—— 这种颗粒长得和真正的HPV一样，能刺激人体产生免疫反应，但不含病毒基因组，所以没有感染性和致癌性。
他们进一步处理得到减毒的牛痘病毒，测试发现它依然能产生HPV蛋白，而且能引发强烈的免疫应答。1991 年，他们为这项技术申请了国际专利，1995年默克公司获得专利许可，开始推进疫苗的生产和测试，这一等就是10年。
（二）美国团队的关键突破
几乎在同一时间，美国国立卫生研究院的道格拉斯・洛伊（Douglas Lowy）和约翰・希勒（John Schiller）团队也在攻克 HPV 疫苗。
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洛伊和希勒（https://laskerfoundation.org/winners/hpv-vaccines-for-cancer-prevention/）
1942年5月25日，洛伊出生于美国纽约的布朗克斯，父母都是医生，他原本对科学兴趣不大，直到在医学院学习微生物学时，才发现微生物与宿主的关系如此奇妙——不是所有微生物都有害，这种认知让他走上了科研道路。1953年1月1日，希勒出生于威斯康星州的麦迪逊，从小热爱科学，1983年加入洛伊实验室做博士后，两人开启了长达30多年的合作。
他们和弗雷泽、周健团队想到了一起：既然HPV的癌基因危险，那就用不含基因组的病毒表面蛋白做疫苗。他们先以牛乳头瘤病毒（BPV）为模型——因为 BPV 能在体外培养，更容易研究。1992 年，他们成功在昆虫细胞中表达出BPV的L1蛋白，这些蛋白真的自行组装成了和天然病毒形态一致的病毒样颗粒。动物实验显示，接种这种颗粒的兔子，体内产生了高效的中和抗体，能有效阻断病毒感染。
随后，他们把目标转向HPV-16，却遭遇了挫折：从宫颈癌样本中分离的HPV-16 L1蛋白，很难自行组装成颗粒。他们推测，癌细胞里的HPV-16基因可能发生了突变，导致蛋白组装能力下降。于是，他们换了一个思路，从良性宫颈感染中获取HPV-16，果然，这种HPV的L1蛋白能高效组装，而且免疫效果更好。他们还发现，L1 蛋白中一个关键氨基酸的差异，决定了它能不能顺利组装——这个发现，成了HPV疫苗研发的关键突破口。
他们在成功制备出HPV-16病毒样颗粒基础上于1995年实现大规模生产；1996-2001年，他们证实这种疫苗能让小鼠、猴子产生特异性抗体，有效阻断病毒感染；2001年，Ⅰ/Ⅱ期临床试验完成，证明疫苗安全有效，为后续大规模试验铺平了道路。
（三）疫苗上市：宫颈癌防控进入新时代
在科学家们的努力下，制药公司也加快了步伐：
2006年，默克公司的四价HPV疫苗 “加卫苗” 获批上市，能预防HPV-6、11、16、18——其中 6、11是低危型，主要引发生殖器疣，16、18是高危型，合计导致约 70%的宫颈癌；
2009年，葛兰素史克的二价疫苗“希瑞适（Cervarix）”获批，专门针对HPV-16、18；
2014年，九价加卫苗获批，在四价基础上增加了 HPV-31、33、45、52、58五种高危型，能预防约 90% 的宫颈癌及其他 HPV 相关疾病，是目前覆盖范围最广的 HPV 疫苗。
第一款HPV疫苗的上市，标志着宫颈癌防控正式进入“疫苗时代”。
四
疫苗优化：从3剂到1剂，让保护更普惠
HPV 疫苗上市后，全球宫颈癌防控取得了显著成效，但如何让疫苗更易普及、效果更好，依然是科学家们的重要课题。美国国家癌症研究所的埃梅・克雷默（Aimée Kreimer）博士，就是其中的代表人物。
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埃梅・克雷默
克雷默是感染与免疫流行病学领域的权威，她的研究聚焦于HPV疫苗的长期效果、剂量优化和跨部位保护。传统HPV疫苗推荐接种3剂，程序复杂、成本较高，这让很多低收入国家和地区难以普及。2015年，克雷默团队主导的哥斯达黎加HPV疫苗试验，带来了第一个重大突破：4年随访数据显示，接种1剂、2剂和3剂二价HPV疫苗，对HPV-16/18持续感染的保护效果几乎一样好！
2023年，10年随访数据进一步证实，单剂疫苗依然能提供强劲的保护，效果和多剂次相当。2025年4月，她在国际会议上公布的最新结果更让人振奋：单剂疫苗预防 HPV-16/18持续感染的效果，并不比两剂差，两种方案的保护效力都至少达到 97%！
这个发现可能会彻底改变全球HPV疫苗的接种策略：单剂接种能大幅降低成本，减少接种次数，让疫苗更容易在资源有限的地区普及，惠及更多人。
除此之外，克雷默团队还发现了HPV疫苗的“额外惊喜”——跨部位保护。二价疫苗不仅能预防宫颈HPV感染，还能显著降低肛门、外阴、口腔等部位的HPV感染风险，而且保护效果和宫颈部位相当。2025 年的长期随访数据，进一步验证了这种跨部位保护的持久性，这为预防HPV相关的口咽癌、肛门癌等提供了新的思路。
目前，全球已有100多个国家和地区将HPV疫苗纳入国家免疫规划。在澳大利亚等疫苗普及度高的国家，年轻女性的宫颈癌前病变和生殖器疣发病率大幅下降；在美国，HPV疫苗接种率越高的地区，宫颈癌发生率越低。世界卫生组织（WHO）也基于单剂疫苗的研究证据，推荐9-14岁女孩采用单剂接种程序，甚至可扩展至20岁女性，为全球消除宫颈癌的目标提供了重要支持。
五
伟大的科学里程碑：成就与未竟的挑战
从楚尔・豪森发现特定HPV亚型是宫颈癌的元凶，到弗雷泽、周健、洛伊、希勒研发出HPV疫苗，再到克雷默等科学家推动疫苗优化普及，人类对抗HPV相关癌症的历程，充满了坚持与突破。这些科学巨匠也获得了应有的荣誉：楚尔・豪森因开创性贡献分享2008年诺贝尔生理学或医学奖的1/2（遗憾的是，他于2023年5月28日在海德堡逝世）；洛伊、希勒分享了2012年美国国家技术发明奖、2017年拉斯克临床医学研究奖和2025年越南未来科学大奖（和克雷默等分享）等重要奖项。
（一）已取得的辉煌成就
这场科学革命的意义远超单一疾病的防控：它是人类历史上首次通过疫苗预防一种癌症，证明了基础研究能直接转化为拯救生命的公共卫生成果。如今，宫颈癌已经成为首个被全球明确提出“可以消除”的癌症——只要通过疫苗接种、癌症筛查、治疗管理等综合措施，就能大幅降低其发病率和死亡率，最终实现消除目标。
（二）依然存在的挑战
尽管成绩斐然，全球HPV相关癌症防控仍面临不少难题：
1.疫苗普及不均衡：全球15岁以下女孩HPV疫苗实际覆盖率不足30%（WHO设定的2030年全球目标是90%），低收入国家的接种率甚至不足10%，主要受成本、冷链运输、卫生资源短缺等因素制约；
2.疫苗安全性误解：部分人群因为对疫苗安全性不了解、轻信谣言，拒绝接种，影响了疫苗覆盖效果；
3.疫苗保护范围有限：目前九价疫苗只能预防约90%的宫颈癌，还有10%的宫颈癌由其他高危型HPV引起，仍有改进空间；
4.对已感染者保护不足：HPV 疫苗主要用于预防感染，对已经感染HPV的人群，保护效果有限，也无法治疗已经发生的癌前病变或癌症。
结语：迈向无宫颈癌的未来
消除宫颈癌，是全球公共卫生的共同目标。这一目标的实现，不仅需要科研工作者继续探索（比如研发覆盖更多HPV亚型的疫苗、寻找治疗HPV感染的方法），更需要政府、医疗机构、社会各界的协同努力——通过普及疫苗接种、扩大宫颈癌筛查覆盖、加强健康宣教，让每一位女性和男性都能获得HPV疫苗的保护。
这场跨越半个多世纪的科学革命，已成为人类利用科学战胜癌症的典范。相信在不久的将来，随着HPV疫苗的全面普及和防控体系的不断完善，宫颈癌将有望成为首个被人类彻底消除的癌症，为全球癌症防控写下浓墨重彩的一笔。

主要参考文献

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  • Schwarz E, Freese UK, Gissmann L, et al. Structure and transcription of human papillomavirus sequences in cervical carcinoma cells. Nature, 1985, 314(6006):111-114.
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  • Harro CD, Pang YY, Roden RB, et al. Safety and immunogenicity trial in adult volunteers of a human papillomavirus 16 L1 virus-like particle vaccine.J Natl Cancer Inst, 2001, 93(4):284-292. 
  • Kreimer AR, Porras C, Liu D, et al. Noninferiority of One HPV Vaccine Dose to Two Doses.N Engl J Med, 2025, 393(24):2421-2433.
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