曾经的配角RNA，终于走出DNA的阴影
托马斯·R.切赫约 9 分钟图源：Wikipedia
导读：
在科学界，过去一直屈居DNA之下的RNA，其重要意义已经逐渐被人发现。
人们常说20世纪上半叶是物理学的时代。时空曲率、亚原子粒子动力学、宇宙大爆炸、黑洞，以及既能为城市供能也有摧毁城市之力的核能释放……这些科学发现共同推动了科技的变革，也翻天覆地地改变了我们的日常生活。你可以说这也是物理学自身的一场大爆炸，差不多从1905年爱因斯坦得出公式E=mc²时开始，一直延续到1947年贝尔实验室发明晶体管之时。
随着20世纪步入下半叶，生物学逐渐把物理学挤出舞台中心。说是生物学，其实就是围绕DNA（脱氧核糖核酸）的研究。这半个世纪大约起始于弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森取得的重大发现，也就是DNA的双螺旋结构，结束于人类基因组计划（1990—2003 年）将人类的全部DNA成功解码，画出了人类的生物学蓝图。如今，DNA最伟大的成就早已广为人知：它包含着我们全套的遗传信息，还能用来追溯我们的祖先、监测遗传疾病，以及侦破刑事案件。它甚至进入了日常用语，我可以说“我的DNA里有对徒步爬山的爱”，或者说“对泰国菜的爱写进了我的DNA”，这揭示了我的一部分自我和一部分本质。
进入DNA的时代后，RNA（核糖核酸）经常被大众忽视。诚然，学生们跟着教科书学过RNA的一些知识（注意，RNA的学名比DNA少了“脱氧”这个词），学过它们由DNA双螺旋转录而来，还学过mRNA（信使RNA）能传递DNA携带的“生命密码”，指导蛋白质的合成。但RNA从来都不是这场表演中的明星，在生化反应的秀场里，它们就像伴唱一样，在女歌星的阴影里辛苦卖命。
然而，在科学界，过去一直屈居DNA之下的RNA，其重要意义已经逐渐被人发现。RNA分子非常微小，直径不过1纳米，如果将mRNA分子并排排列，只要一根头发丝的空间就能塞下5万个分子。但是，科学界已经认识到，RNA虽然“分量小”，却异常灵活、多样，既能像折纸一样折叠成不同的形状，还能发挥各种疯狂的“特技”，它的“生物学母亲”DNA简直都要相形见绌了。
说实话，DNA只有一个功能，虽然这个功能就是地球上一切生命的核心——DNA存储着遗传信息，就这么简单。DNA像古埃及木乃伊坟墓里的象形文字，像黑胶唱片上的凹槽，也像计算机内存里使用的0和1。它唯一的工作就是坐在细胞核里，存储信息，其他什么也不用干。把存储的信息读取出来，再拿这些信息做点儿别的事情，靠的都是蛋白质，还有RNA。
关于RNA，你首先要知道的就是它具有多种神奇的特性。RNA可以像DNA一样存储信息。举个例子，多种感染人类的病毒根本不需要DNA，RNA构成了它们全部的基因，让它们一个个都活得好好的。但这还不算完：和DNA不同的是，RNA在活细胞里还有很多其他功能，它可以作为酶，连接和剪切其他RNA分子；可以将氨基酸分子组装成蛋白质这类构建一切生命的基础物质。RNA也能保持干细胞的活性，并通过扩增位于染色体末端的DNA序列来延缓衰老。它还能引导基因编辑工具CRISPR（成簇规律间隔短回文重复），赋予人类改写“生命密码”的能力。许多科学家甚至认为，地球生命如何起源的秘密，就掌握在RNA手里。
终于，RNA一步步走出了DNA的阴影，展现出了属于其自身的巨大潜力。自2000年以来，RNA领域的相关研究成果已经11次获得诺贝尔奖；同一时期，RNA领域每年见刊的论文和申请的专利数量增至4倍。目前，正在开发中的基于RNA的药物达400多种。仅在2022年，私募基金对新兴生物技术公司的投资规模就超过了10 亿美元，旨在探索RNA研究的新领域。
或许，DNA在过去主导过生物学的研究，但很显然，RNA已经成为未来关注的焦点。21世纪已经成为RNA的时代，而在这个世纪，我们要走的路还很长。
RNA（左）与DNA（右）的比较。图源：维基百科
本书写给有一定科学知识水平的读者，帮助你了解RNA是怎么“走红”的，为什么一个原本只有生物化学研究者感兴趣的东西会引来大众的关注，塑造科学和医学的未来。
我在这个故事中的角色不是公平公正的旁观者，而是积极的参与者。我是美国科罗拉多大学博尔德分校化学和生物化学教授，职业生涯的大部分时间研究的都是RNA。我见证了RNA被发现的历程，也提出过一些事关人类疾病和健康的惊人见解。RNA被发现后，科学界重新思考地球生命起源这一深奥的问题，相关领域的研究有一些是我带领团队做的，其余的则是同事和朋友的成果，我在书中都会提到他们的名字。
总的来说，RNA领域的突破是自人们发现DNA双螺旋结构以来最能引起变革的一大科学成就。然而多年以来，公众普遍缺乏背景知识，对RNA一知半解，不知道科学界为何如此兴奋，因此难以真正理解这一成就的意义。对此，我深感遗憾，因为RNA研究背后的故事令人振奋。况且，这项研究的大部分经费是公众纳税交的真金白银，人们有权了解他们的投资究竟得到了什么回报。
在动荡不安的2020年春，RNA以一种谁也没想到的方式走到了公众面前。无数人的工作暂时停滞了，我的科研工作也一样，实验室关了，课上不了了。谁能想到，我的研究课题却突然成了所有人茶余饭后的话题。彼时，新冠病毒正在全世界肆虐。这是一种RNA 病毒，能引发新冠肺炎。为了与之对抗，人们以前所未有的速度研发出了mRNA疫苗，这是一项伟大的成就，建立在过去几十年来RNA基础研究的成果之上，而大多数人对此一无所知。（相关阅读：mRNA技术因新冠疫苗一战成名，如今获得2023诺贝尔生理学或医学奖）
RNA分子既是造成这场全球灾难的罪魁祸首，也是这场全球灾难的“潜在解药”，那么可想而知，公众一定会想要了解它到底是什么。所以，我就从RNA的研究者变成了RNA的发言人。这成为我的新使命，我想为你们揭开RNA的神秘面纱，最初是通过公开演讲，而后又写成了这本书，供各位捧读。
我把RNA的故事分成了两个部分。第一部分讲述RNA为什么是生命的伟大“催化剂”。我选择从20世纪50年代的一系列实验讲起，因为这些实验探明了RNA在协调蛋白质构建时的作用，而生物体大部分基础功能（将细胞连接在一起和消化食物等）靠的正是这些蛋白质。接着，我会讲到一种名叫RNA剪接的奇特过程，人类利用DNA里储存的遗传信息，可以比真菌、蠕虫、苍蝇完成更多工作，就是因为有RNA剪接。
然后，我会写一写我个人的故事，讲述我的团队如何发现了具有催化作用的RNA，也就是核酶。长久以来，人们一直认为酶属于蛋白质，这已经被视作自然界的基本规律，但核酶的发现打破了这种认知，我因此赢得了1989年的诺贝尔化学奖。RNA的故事也因此迎来了重大转折——从这一刻起，它再也不是科学家眼中被动的“信使”，再也不是生物化学研究中不起眼的“小角色”，它成为真正的明星。
下一项重大挑战是阐明RNA分子奇妙的形状，这是它能实现众多奇迹的原因，这项工作让破解DNA分子结构后声名大噪的科学家詹姆斯·沃森都望而却步。随后，我们会看到核糖体就像细胞中的一艘母舰，它能够“阅读”mRNA上的密码子，并利用密码子构建生命活动的必需蛋白质，而核糖体配备的“秘密武器”就是RNA。最后，我们还探讨了RNA该如何回答“先有鸡还是先有蛋”的终极问题——地球上的生命是如何在40亿年前开始的。
本书的第一部分阐述RNA如何支持生命，第二部分则展示了RNA如何改善并延长生命，推动生命超出目前的自然条件限制。故事要从端粒酶讲起，端粒酶是一种以RNA为基础的酶，它向我们诉说着，癌症和永生其实是同一枚硬币的两面。我们还会分析一些起开关作用的短RNA链，它们能阻断细胞中的mRNA，因此可以用来阻止某些疾病的发生。
RNA不但能救人，也能杀人。纵观历史，脊髓灰质炎病毒、新冠病毒等多种致命病毒的遗传物质就是RNA。不过，虽然这些病毒内部的RNA是“冷血杀手”，但我们有mRNA疫苗作为武器，利用这种“武器”，人们不但能预防新冠病毒感染，更可能在将来彻底免受癌症等诸多疾病的侵害。
最后，借助CRISPR的帮助，RNA发起了对DNA的“终极报复”——它改变了DNA分子本身。CRISPR已经彻底革新基础科研的方法，而在医学研究和减缓气候变化进程等方面的深刻应用也即将到来。事实证明，在自然界肩负这么多重要功能的RNA，也因其“多面手”的特性成为生物医学工程师的完美工具。在RNA的帮助下，人们正在重新定义我们熟知的生命。
鉴于过去40亿年来，本书的“主人公”RNA在每个地球生物的体内都默默存在着，我不可能把它的故事讲得包罗万象、毫无遗漏。讲哪些内容、略过哪些内容，对我来说是很艰难的抉择。为了让你更易理解，我也需要将许多科学概念进行简化。有时，我将RNA比喻成意大利面，还说RNA剪接的过程就像文字编辑时的复制、粘贴。如此粗枝大叶的简化可能会让科学界的朋友感到不悦，但我的妻子（她也是一名生物化学家）提醒过我：这本书并不是为他们所写的。
科学界的朋友对我感到不悦可能还有另一个原因。讲故事的时候，我努力想让聚光灯下只有RNA一个明星，因此，尽管我提到了做出相关重大发现的科学家，以及在揭示真相之前走过弯路的科学家，但很可能不能面面俱到。对于在本书中讲到的科学研究，我都尽量在参考文献中注明相关的科研人员，但若有遗漏，我提前道歉。今天的RNA研究，有一大妙处就是大多数成果都有众多贡献者，他们像打橄榄球比赛一样，不断将手里的“球”互相传递。有时候这些“球手”可能挤在一起“争球”，也有的时候“球”会不知所终。科研是一场竞争激烈、混乱不堪，有时甚至令人痛苦的游戏，但也不乏荣耀时刻。
本文为《RNA时代》的序言，《赛先生》获中信出版社发布。
作者简介：
托马斯·R.切赫（Thomas R. Cech），美国生物化学家、1989年诺贝尔化学奖得主。
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