“你是研究化学的，为什么要到生命科学期刊上发论文呢？”

科学大院2026年01月28日约 8 分钟

在当今科研的前沿领域，传统的学科边界正在加速消融。就在最近，生命科学领域的顶级期刊《细胞》（Cell）发表了一项由中国科学家主导的重要成果。令人瞩目的是，这项研究的领衔团队并非来自传统的生物学研究机构，而是来自中国科学院化学研究所的汪铭研究员团队。

为什么化学家要在生命科学的顶级期刊上“讲故事”？正是因为他们运用精妙的化学策略，首次在活体动物体内实现了特定器官和特定时间内对致病蛋白的精准降解，而这正是长期以来困扰生物医学界的关键难题。

SupTAC实现活体内时空可控的蛋白质降解

论文通讯作者汪铭（右）和论文第一作者刘计

（图片来源：中国科学院化学研究所）

PROTAC：药物研发的新宠

蛋白质是生命活动的主要执行者，贯穿了我们每一次呼吸和运动中。然而，如果蛋白质在错误的时间或位置异常表达，便可能成为疾病的源头，例如，癌症、阿尔兹海默症等神经退行性疾病，就常与特定蛋白质的功能失调密切相关。这类蛋白质常被称为“致病蛋白”，因而许多疾病的治疗思路都指向对蛋白质功能的精准调控。

致病蛋白在细胞内的异常表达或聚集，是诱发阿尔兹海默症等多种复杂疾病的关键诱因

在传统的药物研发中，针对致病蛋白的主要策略是“占据驱动”。许多蛋白质的表面存在一个活性“口袋”，能够接纳特定分子来实现功能。科学家据此设计出各类小分子药物，使其精准占据“口袋”（靶点），从而抑制致病蛋白的功能。这一过程就好比将一把特制的钥匙插入锁孔，从而阻碍正确的钥匙（天然底物）进入，使致病蛋白无法正常发挥作用。

然而，许多致病蛋白表面平滑，缺乏合适结合的“口袋”，也就是所谓的“不可成药”靶点。为攻克这一难题，科学家为此想出了一种新方法：靶向蛋白质降解技术（Targeted Protein Degradation, TPD）。该技术不再局限于寻找蛋白质的活性位点，而是借助特殊设计的分子与目标蛋白结合，并通过细胞内的天然降解系统，直接清除致病蛋白。

传统药物通过占据活性“口袋”抑制功能（上），而靶向蛋白质降解技术通过诱导蛋白降解实现功能干预（下）

科学家发现，细胞内天然存在一种精妙的蛋白质降解机制——泛素-蛋白酶体系统（UPS）。当细胞内有蛋白质出现问题，就会标记上泛素分子，就像写了一个“拆”字。随后，专门负责清理的“拆迁队”——蛋白酶体便会识别并降解这些被泛素标记的蛋白。

受这一机制的启发，科学家研发出了一种特殊的小分子——蛋白质降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimera，缩写为PROTAC）。PROTAC就像一根两头带钩子的绳子，一端钩住致病蛋白，另一端钩住“标记员”——E3泛素连接酶。它将两者拉近，促使E3泛素连接酶给致病蛋白写上“拆”字，随后“拆迁队”蛋白酶体就会闻讯赶来，将该蛋白彻底清除。

PROTAC作用原理。

作为双功能分子，PROTAC通过招募E3泛素连接酶与靶蛋白形成三元复合物，诱导靶蛋白泛素化降解

相比起传统策略（占据驱动），PROTAC这种靶向降解技术（事件驱动）具有明显的优势。它不依赖于蛋白上的“口袋”，能够催化性地降解致病蛋白。同时，传统药物像是一次性封条，封住一个蛋白，自己也丢了；而PROTAC在引导“拆迁队”处理掉一个蛋白后，自己还能脱离出来，继续去寻找下一个目标，理论上只需极低剂量就能高效而持久地清除蛋白。因此，PROTAC已成为当前药物研发的前沿热点，为许多以往难以成药的靶点提供了全新的治疗思路。

小分子PROTAC作用机制：识别-拉近-泛素化标记-蛋白酶体降解

精准清除目标蛋白质的“超分子球”

尽管PROTAC的前景极具吸引力，但在实际应用中面临的瓶颈同样很显著。第一，它存在脱靶降解效应，小分子可能会误伤非目标蛋白，也就是“拆”错了房子，导致脱靶毒性；第二，它的时空选择性需要优化，暂时无法控制仅在特定的病灶部位、或在特定的疾病发展阶段发挥作用。

为此，中国科学院化学研究所汪铭研究员带领团队构建了一种全新的超分子靶向嵌合体（SupTAC）。这是一种基于超分子多级自组装策略构建的新型靶向蛋白质降解平台，首次在活体动物水平实现了可编程、时间和空间可控的蛋白质精准清除，为蛋白质功能研究、疾病治疗及复杂生命过程的化学干预提供了新工具。相关成果已于北京时间1月17日发表在国际学术期刊Cell上。

SupTAC的基本构建方式

简单来说，研究人员组装了一个叫做SupTAC的“超分子球”，核心架构是一个金属有机笼，表面可以像搭乐高积木一样，装载不同的功能模块：一种用来招募需要清除的靶蛋白，另一种负责结合“标记员”E3泛素连接酶。就像球体装上了很多个触手，找到目标蛋白后，先用一种触手抓住，再用另外一个触手对它进行标记，最后由蛋白酶体进行清除。

相比起PROTAC，研究人员组装的SupTAC具有两大显著优势：

组织特异性：SupTAC自带“导航系统”，能够精准富集在特定器官（如肝脏或肺部）实现蛋白降解，极大降低了全身毒性。
可编程性：研究人员能够更换超分子球上组装的配体类型或比例，实现对多种蛋白的灵活修饰调控。

SupTAC实现肝脏或肺部的组织特异性富集

为验证SupTAC的普适性，研究团队针对不同功能的蛋白开展了一系列实验。首先，他们瞄准了转录因子BRD4，这是白血病和淋巴瘤中驱动癌细胞增殖的关键元凶，实验证明SupTAC能对其进行精准清除，且未误伤其他器官；随后，团队又针对一种调控细胞生长的关键酶——MEK激酶展开研究，SupTAC的蛋白降解功能在小鼠、比格犬及恒河猴等多种动物体内均得到了验证，充分证明了SupTAC在复杂生物系统中的强大应用潜力。

肺部靶向型SupTAC在多种动物体内均实现了MEK激酶降解

打破时间限制的“化学锁”

SupTAC最核心的突破在于其强大的时空可控性。为了精准掌握SupTAC降解功能的起效时间，研究人员引入了生物正交激活策略。

具体而言，研究人员在配体上修饰了一个叠氮基团，相当于为SupTAC安装了一把“化学锁”。当SupTAC进入体内并找到靶蛋白后，由于被基团屏蔽而处于“潜伏”状态，暂时不会启动降解。随后，研究人员又注射了一种名为THPP的小分子，它只会和叠氮基团发生反应，如同一把钥匙打开了化学锁，激活SupTAC开始降解蛋白。这种设计能确保药物在正确的时间点发挥作用，例如仅在疾病发作的关键窗口期启动治疗。

设计生物正交化学反应原位激活SupTAC，实现时间-空间可控的活体蛋白质降解

针对一种特殊的生理现象——铁死亡，研究人员还进行了专门的设计。铁死亡是一种由铁离子介导的、导致细胞膜“生锈”而引发的死亡方式。团队构建了以长链脂肪酸代谢酶（简称ACSL4）为靶向蛋白的SupTAC，成功实现了对肺部的ACSL4蛋白的时空选择性降解，显著抑制了由脂多糖诱导的肺细胞铁死亡及炎症反应，展现出良好的应用前景。

针对肺部ACSL4蛋白的精准降解，有效抑制了脂质过氧化及细胞铁死亡，缓解了小鼠急性肺损伤症状

为什么化学家要在Cell上发论文？

很多人可能会好奇，研究团队为何选择在生物学顶级期刊Cell上发表论文？在一次学术会议上，就曾有专家问汪铭研究员：“你是搞化学的，怎么会想到去投Cell呢？”

事实上，汪铭带领的研究团队长年深耕化学生物学领域，其核心使命便是用化学工具解决生物学难题。团队长期致力于发展时空可控的生物大分子（蛋白质、核酸等）递送新方法与新技术，开展生物大分子的活体原位化学标记与功能干预研究，并探索其生物医学中的应用潜力。传统的蛋白降解技术在活体内往往缺乏组织特异性和时空可控性，而此次开发的SupTAC正是利用超分子自组装的化学智慧，成功突破了生物学的长期困境。