《细胞》：“最毒乳腺癌”的关键机制找到了！复旦团队发现偏头痛药物或能助力抗癌
学术经纬约 3 分钟三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中侵袭性最强、患者预后最差的亚型，约占乳腺癌患者总数15%~20%。因其恶性程度高、生存率低、5年内极易复发转移，TNBC也被称为“最毒乳腺癌”。 近年来，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗为TNBC患者提供了新的治疗选择，但仍有不少患者对免疫疗法响应较差，或者容易出现耐药性。
为什么免疫治疗会失效？科学家们逐渐意识到，问题可能不在于药物本身，而在于肿瘤内部的肿瘤微环境。在这个由癌细胞、多种免疫细胞、成纤维细胞、血管和神经等构成的复杂生态系统中，如果免疫细胞无法有效浸润并攻击癌细胞，再好的免疫药物也无用武之地。
图片来源：123RF
2月5日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科江一舟/邵志敏/肖毅团队，联合复旦大学脑科学转化研究院倪金飞研究员团队，在《细胞》发表了全新论文。研究首次揭示肿瘤中的感觉神经是导致部分三阴性乳腺癌患者免疫治疗在短期内耐药的“元凶”。感觉神经可通过刺激产生致密的胶原蛋白网，将本应来杀灭癌细胞的免疫细胞牢牢挡在肿瘤之外。研究者还发现，治疗偏头痛的药物可以增强免疫治疗的敏感度，为破解三阴性乳腺癌患者免疫治疗耐药提供了新策略。
在肿瘤中存在一类特殊的病理特征——神经周围浸润，它指的是癌细胞沿着神经或侵入神经束膜生长的现象。研究团队分析了360份三阴性乳腺癌临床样本，他们确认这种神经周围浸润正是预判患者预后不佳、免疫治疗效果差的重要“信号标识”。 存在该特征的患者，其无复发生存期更短，发生淋巴结转移和骨转移的风险也更高。更重要的是，这些肿瘤内部的免疫细胞浸润水平显著降低，尤其是关键的CD4+和CD8+ T细胞。
后续分析进一步确认，感觉神经在保护肿瘤方面贡献了最大的作用。首先，肿瘤细胞会主动释放信号激活感觉神经，而被激活的感觉神经则反过来调动肿瘤周围的成纤维细胞，促使其大量产生胶原等物质。这些成分大量堆积后，便会形成一道让免疫治疗失效的隔离屏障。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
这道屏障不仅直接阻碍了T细胞等免疫细胞向肿瘤核心的浸润，也改变了免疫细胞的功能状态，最终导致“免疫排斥”的肿瘤微环境。值得关注的是，研究中采用了一类关键神经信号抑制剂——瑞美吉泮进行干预，这是一款广泛用于偏头痛治疗的药物。借助该药物抑制感觉神经信号，就能够直接延缓肿瘤进展。
当瑞美吉泮与抗PD-1免疫疗法联合使用时，产生了显著的协同效应。联合治疗组的小鼠肿瘤生长得到最显著的抑制，肿瘤内部的“胶原墙”变薄，而杀伤性T细胞等免疫细胞则成功渗透到肿瘤深处。这也提示这种老药或有全新的抗癌用途。
未来，通过精准干预肿瘤微环境中的感觉神经，有望为更多难治性三阴性乳腺癌患者，带来新的生存希望。
参考资料：
[1] Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.001
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