新研究发现亨廷顿病新机制，无法清除的毒性蛋白成致病“元凶”
学术经纬约 3 分钟亨廷顿病是一种罕见且致命的遗传性神经退行性疾病，患者会不自主地舞动，逐渐丧失思考与行动的能力，最终走向死亡。从机制上来说，亨廷顿病的根源是亨廷顿基因发生了突变，进而造成蛋白编码错误，例如，蛋白的一端会多出一段错误延长的谷氨酰胺链条。这会导致蛋白出现功能异常，甚至产生毒性。
德国波鸿鲁尔大学遗传学教授Hoa Huu Phuc Nguyen教授解释道：“亨廷顿基因表达的蛋白功能严重依赖于精确的三维结构。这段多余的链条导致突变蛋白错误折叠，它不仅无法正常工作，反而成了一个危险的致病分子。”此外，细胞中的垃圾处理系统对这种突变蛋白也束手无策，会导致蛋白毒性持续产生，最终造成细胞死亡。
既然细胞有垃圾处理系统，为何会放过这个致病“元凶”？ 最近，Nguyen教授与合作者在《美国国家科学院院刊》发表了新论文，研究团队重点关注了细胞处理垃圾蛋白的核心流程——泛素化降解。在受损蛋白被降解前，它必须被贴上泛素化标签，然后才能被运送到蛋白酶体中销毁。
此前，Nguyen教授团队已在细胞实验中发现，对突变亨廷顿蛋白头端的第6位和第9位赖氨酸（K6和K9）进行特定的泛素化修饰，能显著影响该蛋白的聚集特性，提升细胞存活率。但这一机制在生命体内是否同样存在？
为了回答这个问题，研究团队构建了两种特殊的小鼠模型。它们都携带了导致人类亨廷顿病的突变基因。关键区别在于，其中一种小鼠的两个关键位点——K6和K9被特异性编辑，使其无法被泛素化标签附着。
与对照组相比，那些K6/K9位点无法被泛素化的小鼠，病情发展呈现出明显加速。无论是可溶性的还是已聚集的突变蛋白，在其大脑中积累都更为严重；同时，蛋白聚集的速度显著加快，形成了更大的包涵体，并且这些毒性团块几乎全部定位在了破坏性最强的细胞核内。
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受此影响，实验组小鼠的运动障碍、脑萎缩和神经病理特征出现得更早、进展也要更快。这些发现强有力地证明，K6和K9位点的特异性泛素化，是调控亨廷顿病病理进程的关键阀门。当这两个泛素化标签位点被阻断时，毒性蛋白不仅逃过了清理过程，还被错误地导向了神经元的细胞核，在那里引发了大规模的破坏。
这一发现为未来药物研发指明了新的路径：科学家或许可以设计药物来修复或增强K6/K9位点的泛素化标签过程。以此让细胞自身的清洁系统就能重新识别并清除毒性蛋白，尤其是阻止它们进入细胞核，从而从根源延缓甚至阻止疾病的发作与进展。
参考资料：
[1] Pengfei Qi et al, Prevention of ubiquitination at K6 and K9 in mutant huntingtin exacerbates disease pathology in a knock-in mouse model, Proceedings of the National Academy of Sciences (2026). DOI: 10.1073/pnas.2527258122
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