打破认知！《自然》子刊：只需3个碱基，RNA就能发挥关键功能
学术经纬约 4 分钟在我们的身体里，免疫系统的核心任务之一是准确区分自身和入侵病原体的物质，并对后者发起攻击。然而，当这道识别防线出现漏洞，将自身组织、细胞误判为“敌人”时，就会引发自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE），给身体带来严重伤害。
那么，免疫系统究竟是如何做到精准识别，避免“误伤友军”的呢？长期以来，这始终是免疫学领域的一个核心谜题。最近，发表于《自然-免疫学》的一项新研究，为我们揭开了一种调节免疫的特别方式。
这项研究，细胞中含量最丰富的核糖核酸（rRNA），其携带的一种特殊化学修饰——2′-O-甲基化，竟然是天然存在于细胞内的“免疫刹车”。它主要负责抑制过度活跃的免疫感应，防止自身攻击。携带该修饰的RNA，仅仅只需3个碱基组成的RNA片段就足以抑制免疫，这也是目前已知具有生物学功能的最短RNA。
免疫细胞内部有一对关键的受体——TLR7和TLR8。它们的主要任务是识别入侵者的RNA（比如病毒RNA），一旦检测到威胁就立即启动炎症反应消灭病原体。但这里有个难题：我们自己的身体细胞在新陈代谢中也会产生大量RNA碎片。如何才能保证这些RNA不引起异常的炎症反应？
通过系统筛选数百种合成RNA分子，研究团队找到了答案。我们体内含量最丰富的核糖体RNA（rRNA）在降解过程中，会产生带有特殊化学修饰的微小片段。其中最关键的是带有2’-O-甲基鸟苷的3字母片段（如GUC）。这些三聚体RNA片段就像特制的“钥匙”，能够精准插入TLR7受体的一个拮抗剂结合位点。
借助冷冻电镜技术，研究者发现，当抑制性三聚体结合到TLR7的拮抗剂位点时，两个TLR7蛋白单体被锁定在一种“张开”的构象。这种构象阻止了负责传递信号的结构域相互靠近，从而使整个受体处于失活状态，无法启动下游的炎症信号通路。
▲三聚体RNA的作用方式（图片来源：参考资料[1]）
rRNA作为细胞内最丰富的RNA，在其生命周期中会不断被降解产生碎片。研究证实，从细胞中纯化出的rRNA本身，就能抑制TLR7/8的激活。当使用小干扰RNA（siRNA）敲低负责催化2′-O-甲基化的关键酶后，rRNA的免疫抑制能力显著下降。
这一切证据表明，细胞内带有2′-O-甲基化修饰的rRNA降解碎片，即使只由3个碱基组成，也能有效维持免疫耐受、避免自身免疫疾病的发生。
此前研究发现，一些患有严重系统性红斑狼疮（SLE）的病人，其TLR7基因存在特定的罕见突变。传统观点认为，这些突变让TLR7活性更强，从而触发了炎症水平提升。但新研究提出了一个完全相反的新视角：这些突变并非主动提升了TLR7的功能，而是让原本限制其功能的“刹车”失活了。
图片来源：123RF
研究团队重点检测了一种关键的TLR7突变类型F507S，该突变位点恰好位于拮抗剂结合口袋之中。实验显示，携带F507S突变的TLR7蛋白，其结合抑制性3聚体RNA的能力大幅减弱甚至消失。
这项研究的发现，为开发治疗自身免疫性疾病和过度炎症的新药开辟了全新道路。研究人员能以三聚体RNA为蓝本，优化设计更稳定、更高效、更具特异性的合成寡核苷酸药物。例如，研究中测试的GGC-v1序列，在小鼠模型中成功抑制了由TLR7激动剂诱导的皮肤炎症和系统性细胞因子风暴。这或将有望为红斑狼疮患者带来新的治疗希望。
参考资料：
[1] Alharbi, A.S. et al. 2′-O-Methyl-guanosine RNA fragments antagonize TLR7 and TLR8 to limit autoimmunity, Nature Immunology (2026). DOI: 10.1038/s41590-026-02429-2
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