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延缓心脏衰老新靶点:靶向基因组“暗物质” |《自然-衰老》封面论文

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来自中国科学院动物研究所的研究人员发现,心脏中LINE-1的异常激活会导致cGAS-STING通路激活和心脏功能障碍,而使用小分子药物抑制LINE-1或STING则可改善老年小鼠的心脏功能。

该研究(Targeting age-related LINE-1 activation alleviates cardiac aging)以封面文章形式发表在《自然-衰老》2026年2月刊上。

研究背景

在全球人口加速老龄化的背景下,心脏衰老作为心血管疾病的主要驱动因素,已成为公共健康领域的核心挑战。心脏衰老是一个复杂的生物学过程,涉及多系统、长周期的分子网络失调,其核心驱动机制至今仍未完全阐明。同时,临床上尚缺乏能够针对性干预衰老核心过程、有效延缓乃至逆转心脏衰老的干预策略。近日,一项研究为对抗心脏衰老带来了新的视角。
研究发现
来自中国科学院动物研究所宋默识研究员团队,以人类基因组中丰度最高且唯一具有自主转座能力的逆转录转座子——长散布核元件-1(LINE-1)逆转录转座子为研究对象,发现LINE-1在衰老小鼠心脏组织中显著激活。为探究LINE-1的异常激活能否直接导致心脏衰老,研究人员构建了心肌细胞特异性敲除Mov10基因(该基因编码抑制LINE-1活性的关键“刹车”蛋白MOV10)的小鼠模型。该模型小鼠在3月龄时即出现LINE-1异常激活、cGAS-STING通路活化,并伴随心脏功能紊乱与衰老表型。在Mov10敲除的细胞模型中,利用shRNA抑制LINE-1表达则可改善细胞衰老表型。这些发现揭示了LINE-1的异常激活是驱动心脏衰老的关键因素。
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图1. 《自然-衰老》2026年2月刊封面:该封面描绘了中国神话后羿射日。据传说,后羿射下天上十日中的九日,使人间免遭焦灼之苦。画面中,九日象征异常激活的LINE-1逆转录转座子;后羿的箭矢则寓意靶向LINE-1-cGAS-STING信号通路的小分子抑制剂,旨在抑制由逆转录转座子引发的炎症反应,并改善衰老心脏的功能。图片:Qi-Yue Zhang;封面设计:Lauren Heslop
研究团队进一步探索了靶向LINE-1-cGAS-STING信号通路干预心脏衰老的转化潜力。在Mov10敲除的细胞模型中,研究发现利用逆转录酶抑制剂3TC靶向抑制LINE-1的逆转录活性,或使用STING抑制剂H-151阻断其下游炎症信号,均能显著延缓细胞衰老进程。更具转化意义的是,在自然衰老的小鼠模型中,3TC或H-151药物处理均能使老年小鼠心脏功能发生明显改善,包括左心室收缩与舒张功能提升、心肌肥大与纤维化程度减轻、以及衰老相关分子表型的逆转。这些结果表明,利用小分子药物抑制剂靶向干预LINE-1-cGAS-STING信号通路,可有效减缓自然衰老进程中的心脏功能衰退。
未来展望
该研究系统揭示了LINE-1的异常激活既是心脏衰老的驱动因素,也是其潜在干预靶点。后续研究仍需系统评估靶向LINE-1-cGAS-STING信号通路的小分子抑制剂在长期用药中的安全性,并在心脏衰老相关疾病模型中对其干预效能与适用边界进行深入验证。

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通讯作者:宋默识(中国科学院动物研究所)

第一作者:杨超凡、杜恒(中国科学院动物研究所)

DOI:10.1038/s43587-025-01056-0

发表日期:2026年1月22日

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《自然-衰老》

2023 Journal Metrics

影响因子:19.4

五年影响因子:21.9

学科排名:9/204,细胞生物学;1/73,老年医学和老年学;3/314,神经科学

引用量:6,408

下载量:2,576,267

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