国际罕见病日 | 为原发免疫缺陷罕见病寻找基因里的答案

华山感染2026年02月28日约 6 分钟

编者按

每年2月的最后一天是国际罕见病日，在这个特别的日子里，我们将目光投向那些藏匿于基因深处的谜题——反复发热、顽固感染、多年误诊……在复旦大学附属华山医院感染科，有这样一支专注于原发免疫缺陷病诊治的亚专科团队，他们以基因技术和免疫评估为利器，携手多学科力量，为像刘女士和小玉这样的患者，拨开迷雾，寻回答案。罕见并不遥远，答案就在基因里。

病例一：四年发热胸痛之谜

二十四岁的刘女士，被反复发热与胸痛纠缠了整整四年。

每两个月，发热便会不请自来，胸口隐隐作痛，持续一周后自然消退。发作时，她的炎症指标C反应蛋白和血沉明显升高，但白细胞却正常。期间她还出现过腹痛、腹胀，可胃镜、肠镜检查均未见异常。

她学会了与这种不适相处，直到2024年下半年，病情陡然加重。发作从两个月一次，变成三五天一次，胸痛不再彻底离开，即使退热也残留隐隐不适。

2024年11月，刘女士来到复旦大学附属华山医院福建医院感染科。胡越凯教授梳理病史后，没有急于使用抗生素，而是开了甲泼尼龙——他判断，这更像是一种内在的、失控的炎症。

服药后，刘女士的胸痛减轻，炎症指标回落，但症状并未完全消退。年轻女性、规律发作的浆膜腔疼痛、激素无法完全缓解——这些特点让胡医生将目光投向一类少见疾病：自身炎症性疾病。

他联系了华山医院总院感染科的阮巧玲团队。这是一支专注于原发性免疫缺陷导致的周期性发热和复杂感染的团队，在罕见病诊治领域积累了丰富经验。

阮巧玲团队为刘女士及其父母进行了全外显子基因检测。同时调整治疗方案：停用甲泼尼龙，改用秋水仙碱预防发作。

2024年12月底，基因结果揭晓：刘女士的MEFV基因上存在一个明确致病突变，其父亲携带相同突变。这个突变导致的是“家族性地中海热”——一种以反复发热和浆膜炎为特征的自身炎症性疾病。

四年谜团，终于解开。

如今，规律服用秋水仙碱的刘女士，胸痛渐行渐远，发热止步。这个病例也展现了感染科在自身炎症性疾病领域的诊断能力——当疑难杂症遇上专业团队，答案就藏在基因里。

病例二：十八年“结核”人生

十八岁的小玉，来自一个普通的打工家庭。2025年7月，她因“腰痛半年、双下肢胀痛一个月”就诊。

腰椎MRI显示：胸12、腰2-5、骶2及双侧骶骨翼多处骨质异常，报告提示“血液系统疾病可能”，但是进一步完善骨穿没有血液系统疾病的证据。结合她既往“多发骨结核”病史，当地医院建议到专科医院进一步诊治。

小玉被以“腰椎结核？”收入院，接受了腰椎骨活检。然而病理结果出人意料：结核分枝杆菌DNA阴性，抗酸染色阴性，未见明确结核证据。一时间，诊断再次陷入僵局。

转机出现在2025年8月。组织培养结果提示：鸟胞内分枝杆菌。

这个结果让接诊的浙江省杭州市红十字会医院的陈园园主任警觉起来。她仔细追问病史，听到了一个令人震惊的故事——

小玉2个月大时接种卡介苗后，出现右侧腋窝淋巴结结核，接受手术治疗；
2岁时因髋部结核，口服抗结核药；
8岁右环指结核，口服药治疗；
12岁左食指结核，口服药+清创手术；
14岁左肘关节结核，口服药治疗至16岁停药。

从婴儿期到青春期，五次“结核”感染，抗结核药吃了十几年——这绝不寻常。

陈主任拨通了复旦大学附属华山医院感染科阮巧玲医生的电话。阮巧玲团队非常认可陈主任的想法。第一时间为小玉及其父母进行了全外显子基因检测。结果发现：IFNGR1基因上一个罕见移码致病突变，考虑“免疫缺陷27B型”，即“孟德尔遗传易感分枝杆菌病”。这是一种常染色体显性遗传的原发性免疫缺陷，导致干扰素通路缺陷，使患者对用于疫苗接种的卡介菌和环境中的低毒力分枝杆菌异常易感。

十八年的反复感染，终于有了答案。不是简单的反复的分枝杆菌感染，而是基因缺陷导致的分枝杆菌易感。

这个病例再次印证了感染科原发免疫缺陷病亚专科的价值——当反复感染找不到根源时，基因诊断可能为患者点亮前路。

两个年轻女性，两段被误读的青春，最终都在华山医院感染科阮巧玲团队这里找到了答案。从周期性发热到疑难反复感染，答案都写在基因诊断里。这支团队正以专业能力搭建原发免疫缺陷罕见病诊断的平台，让更多像刘女士和小玉这样的患者，不再迷茫，不再流浪。

免疫缺陷诊断和免疫评估平台

虽然原发免疫缺陷病（PID，现称为免疫出生错误，IEI）患者多见于儿童起病，但是在成人起病中也并不少见，当然也存在儿童时期漏诊的情况。感染科医生对这类疾病常认识不足。复旦大学附属华山医院感染科连续13年在全国专科声誉排行版中位居榜首，收治来自全国各地的疑难发热和复杂感染病例。

华山医院感染科建设的免疫缺陷诊断和免疫评估平台，致力于解决华山医院疑难、复杂感染和发热病例的遗传基因诊断和免疫评估难题，由张文宏教授牵头，与复旦大学生科院、上海医学院免疫学系专家团队多学科联合，通过整合基因组学检测与免疫功能精细评估，致力于破解复杂感染性疾病背后的免疫学谜题。

阮巧玲带领的免疫缺陷诊断和免疫评估团队目前正在开展TARGET项目，为周期性发热和复杂感染患者和核心家系成员送检全外显子测序、基因芯片检测和遗传分析、精细免疫表型评估，以多学科讨论的模式定期召开“临床表型-免疫表型-遗传表型”共分析的病例讨论会，协助诊断原发免疫缺陷，服务于罕见病患者。团队的多项研究成果发表在Journal of Clinical Immunology等杂志。

罕见病并不“遥远”，它可能隐藏在某个碱基对中，等待被发现。每一例罕见病的确诊，都离不开多学科团队的协作、新技术的突破，以及患者与家属的坚持。也许我们尚不能治愈很多罕见病，但是当他们越来越多被看见，当科学的探索一步步向前，罕见病的治疗也会到达“诗和远方”。